A terapia da hemofilia A adquirida inclui principalmente a gestão de hemorragias e a erradicação de inibidores. Além disso, ainda há muito trabalho educativo a ser feito sobre esta doença rara. A forma congénita, por outro lado, é mais conhecida. Existem actualmente aqui novos desenvolvimentos terapêuticos. O que é que o futuro nos reserva?
A hemofilia adquirida A (AHA), com 1,5 casos por milhão de habitantes/ano, é uma emergência rara mas perigosa com elevada morbilidade e mortalidade e, portanto, grande relevância diagnóstica e terapêutica, diz Françoise Boehlen, MD, HUG Genebra. Em contraste com a forma congénita, na forma adquirida, os inibidores neutralizantes (principalmente IgG) são produzidos espontaneamente no decurso de uma doença auto-imune, que visa o factor de coagulação endógena VIII (FVIII) – predominantemente no domínio C2, mais raramente no domínio A2. O desenvolvimento de auto-anticorpos pode ocorrer devido a um sistema imunitário fora de controlo associado a doenças reumatológicas, inflamatórias intestinais e outras doenças auto-imunes, bem como tumores e infecções graves ou gravidez. No entanto, a forma idiopática é a mais comum. Suspeita-se da existência de uma interacção entre factores genéticos e ambientais. A população mais velha é predominantemente afectada.
Isto deve ser considerado em qualquer caso de início recente ou agudo de sintomas de hemorragia espontânea (grave em dois terços dos casos) em doentes idosos ou peri- e pós-parto. As hemorragias apresentam-se predominantemente subcutâneas, mas também como hemorragias musculares e gastrointestinais, menos frequentemente urogenitais, retroperitoneais e intracranianas. No lado do laboratório, um PTT activado prolongado (tempo parcial de tromboplastina), que, a propósito, também pode ocorrer em cerca de 5% isoladamente sem sangramento, indica uma possível inibição do factor VIII – embora outras causas devam ser excluídas. Isto é corroborado por uma experiência de administração de factores/troca de plasma (ou seja, adiciona-se plasma normal ao plasma do paciente e observa-se o efeito sobre o aPTT), confirmada ou não. finalmente quantificada através de testes para o anticorpo (quantidade de inibidor no sangue em unidades Bethesda).
A gestão da AHA baseia-se em quatro princípios fundamentais
Kruse-Jarres e colegas [1] deram recentemente uma actualização sobre as provas e a terapia. Quatro princípios básicos compõem a gestão da doença rara:
Prevenção de hemorragias: Educar profissionais de saúde e pacientes, prevenir traumas e tratamentos invasivos desnecessários, evitar injecções intramusculares, punções intra-arteriais e traumáticas, aspirina, AINEs e anticoagulantes.
Controlo da hemorragia: Se a hemorragia estiver activa, o tratamento deve ser iniciado independentemente do título inibidor e da actividade residual de FVIII. A terapia de hemostasia de primeira linha consiste actualmente em factores de coagulação activados recombinantes VIIa (NovoSeven®) ou concentrados de complexo de protrombina activada (FEIBA®) com actividade de bypass inibidor de factor VIII. Uma eficácia semelhante em termos de controlo de hemorragias superior a 90% pode ser assumida, embora não existam comparações directas frente a frente. A escolha é portanto feita com base na disponibilidade e experiência locais, na resposta anterior do paciente e em considerações económicas. Infelizmente, ensaios laboratoriais claros para monitorizar o efeito hemostático – para além da avaliação clínica – não estão actualmente estabelecidos. Existe também um risco potencial de trombose arterial e/ou venosa.
Alternativamente, ou na ausência de disponibilidade e títulos inibidores profundos, desmopressina e substitutos tais como concentrados de factor VIII humano ou também Obizur®, um factor VIII recombinante sem a sequência porcina de domínio B (rpFVIII) [2], pode ser utilizado. Esta última substância também substitui o componente em falta e causa níveis mensuráveis de FVIII e hemostasia em AHA – mesmo com altos títulos inibidores. O teste de coagulação de uma fase para o factor VIII é recomendado para a monitorização. Em termos de segurança, os inibidores (de novo) sobre rpFVIII e os níveis por vezes muito elevados de FVIII em alguns pacientes devem ser considerados. No entanto, não ocorreram eventos trombóticos, reacções alérgicas, trombocitopénias ou outros efeitos secundários graves nos 28 doentes com AHA estudados.
Erradicação dos inibidores: Uma vez que a remissão espontânea é possível mas imprevisível e a mortalidade pode ser reduzida por terapia imunossupressora, tal terapia deve ser considerada em todos os doentes adultos com AHA. Na primeira linha, os corticosteróides sozinhos ou com ciclofosfamida/rituximab podem ser considerados (este último não é recomendado como mono-tratamento inicial, a menos que existam contra-indicações). Uma remissão completa e estável, ou seja, sem níveis de inibidores detectáveis, FVIII em >70 IU/dl e imunoterapia interrompida, é alcançada em 48%, 70% e 59% de acordo com os dados de registo [3] na ordem acima referida, com regimes rituximab que parecem demorar um pouco mais a alcançar a remissão. Não houve diferença na sobrevivência a longo prazo. As complicações, especialmente sob a forma de infecções, são um risco de aumento da mortalidade nesta população mais velha e frágil. Prospectivamente, uma abordagem gradual apenas com corticosteróides e a adição de ciclofosfamida/rituximab quando necessário ou quando necessário levou a uma redução do número de pacientes. O fracasso em conseguir a remissão acabou por levar a uma taxa de 61% de pacientes com remissão completa após uma mediana de 79 dias. A actividade FVIII de base particularmente baixa (<1 IU/dl) afectou negativamente a remissão e a duração da remissão, bem como a sobrevivência [4]. Os doentes com auto-anticorpos IgA contra FVIII, mas também aqueles com terapia com corticosteróides sozinhos, parecem ser mais afectados por recaídas.
Tratamento da doença/condição subjacente: Dos factores acima referidos que podem estar associados à AHA, a gravidez é responsável por cerca de um décimo dos casos, sendo muitas vezes a primeira gravidez (as recidivas na segunda gravidez são então relativamente raras) e os sintomas podem ainda ocorrer dias a meses após o parto. O prognóstico é bom, e a taxa de remissões espontâneas é relativamente alta, superior a 60%. No entanto, mesmo no caso de AHA durante a gravidez, a terapia apenas com corticosteróides deve ser considerada para prevenir os danos potenciais da hemorragia à mãe e à criança.
Emicizumab – nova substância no horizonte
Não está actualmente claro qual o lugar que os novos agentes hemostáticos como o emicizumabe, fitusiran, etc. terão no espectro terapêutico da AHA no futuro. A Prof. Dra. med. Manuela Albisetti do Hospital Infantil Universitário de Zurique entrou em mais pormenores sobre o seu papel na hemofilia congénita. O tratamento fez grandes progressos nas últimas décadas – desde os crioprecipitados nos anos 60 até aos primeiros concentrados de factores derivados do plasma humano, passando pelos produtos geneticamente modificados, os chamados produtos recombinantes (também de acção prolongada). As repetidas infusões i.v., imunogenicidade, ou seja, formação de corpos inibidores (em aproximadamente 30% com hemofilia A grave – com os concentrados de longa acção acima mencionados, no entanto, já não constituem um problema, pelo menos em doentes previamente tratados), e a indução de tolerância imunitária com uma taxa de insucesso de aproximadamente 20% e custos correspondentes representam limitações do tratamento actual da hemofilia. Abordagens alternativas como a mimética FVIII, a inibição de anticoagulantes fisiológicos ou a terapia genética são portanto de grande interesse para a investigação. Várias abordagens estão agora na fase III do desenvolvimento clínico ou já foram aprovadas em alguns casos.
Um dos novos agentes mais promissores é o emicizumab (já aprovado nos EUA e Europa para a profilaxia em crianças e adultos com hemofilia A e inibidores; actualmente em revisão no Swissmedic). É um anticorpo bi-específico que substitui a função do FVIII ligando os factores de coagulação IXa e X. Devido à sua falta de homologia estrutural ao FVIII, o emicizumabe não deve induzir inibidores contra o FVIII nem ser influenciado pela possível presença de tais inibidores. É administrado por via subcutânea uma vez por semana.
O estudo “open-label” HAVEN 1 [5] incluiu doentes com doze anos de idade ou mais com hemofilia A e inibidores que tinham recebido anteriormente episódios (grupo A e B) ou profilacticamente (grupo C) tinha recebido os preparativos para o bypass. No ponto final primário, hemorragia tratada, profilaxia com emicizumabe (grupo A) do grupo de comparação sem profilaxia (grupo B) como superior: Com a substância activa, um total de 2,9 tais eventos ocorreram anualmente, em comparação com 23,3 sem, o que corresponde a uma diferença significativa de 87% (p<0,001). Os resultados foram consistentes nos diferentes subgrupos – bem como em pontos finais secundários, tais como hemorragia espontânea ou hemorragia articular. 63% contra 6% não sofreram qualquer hemorragia correspondente durante o período de estudo. O Emicizumab também teve um desempenho significativamente melhor que a profilaxia com preparações de bypass (grupo C) (79% de redução na taxa de hemorragia, p<0,001). Os eventos adversos são principalmente reacções no local da injecção. Os anticorpos contra a substância activa não se formaram em nenhum doente. Microangiopatias trombóticas foram observadas em três pacientes que tinham sido previamente tratados com altas doses cumulativas de aPCC durante vários dias (devido a hemorragia de ruptura). Após a paragem do aPCC, a situação melhorou rapidamente. Dois outros pacientes sofreram de eventos trombóticos.
Os resultados do HAVEN 2 com crianças menores de doze anos ainda não foram publicados, mas foram apresentados no Congresso do ISTH em Berlim 2017. A taxa média anual de hemorragia tratada aqui foi de 0,4, com quase 95% dos participantes a não apresentarem qualquer tipo de hemorragia (tempo médio de observação de 12 semanas). Mais uma vez, houve uma redução substancial na hemorragia com emicizumabe versus profilaxia de bypass. Em todos os casos, as taxas com o anticorpo bisespecífico tenderam para 0. O tromboembolismo ou microangiopatias trombóticas eram tão pouco observáveis como os anticorpos contra a substância activa.
“Em geral, as novas abordagens que não se baseiam numa substituição directa do factor em falta são altamente bem-vindas – especialmente para os doentes inibidores. A questão é: A indução de imunotolerância ainda é necessária ou que papel assumem os novos agentes em doentes hemofílicos que não desenvolveram (ainda) inibidores? E os indivíduos anteriormente não tratados e que sinais de segurança veremos ainda a longo prazo? Todas estas são questões que terão de ser respondidas no futuro”, concluiu o orador.
Fonte: Congresso Suíço de Oncologia e Hematologia, 27-29 de Junho de 2018, Zurique
Literatura:
- Kruse-Jarres R, et al: Adquiriu hemofilia A: Revisão actualizada das provas e orientações de tratamento. Am J Hematol 2017 Jul; 92(7): 695-705.
- Kruse-Jarres R, et al: Eficácia e segurança do OBI-1, um factor anti-hemófilo VIII (recombinante), sequência suína, em sujeitos com hemofilia adquirida A. Haemophilia 2015; 21: 162-170.
- Collins P, et al: Imunossupressão para hemofilia adquirida A: resultados do Registo Europeu de Hemofilia Adquirida (EACH2). Sangue 2012 Jul 5; 120(1): 47-55.
- Tiede A, et al.: Factores prognósticos de remissão e sobrevivência na hemofilia adquirida A (AHA): resultados do estudo GTH-AH 01/2010. Sangue 2015 Fev 12; 125(7): 1091-1097.
- Oldenburg J, et al: Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017 Ago 31; 377(9): 809-818.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 6(4) – publicado 7.7.18 (antes da impressão).
