As cardiomiopatias hipertróficas caracterizam-se por um espessamento do músculo cardíaco sem dilatação associada. Em 70% dos casos, existe uma obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo, o que é designado por cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO). Desde o ano passado, está disponível, pela primeira vez, uma opção de terapia medicamentosa para o cancro da mama de alto grau que visa a fisiopatologia.
A maioria dos casos de cardiomiopatia hipertrófica (CMH) deve-se a um defeito genético. O diagnóstico é feito clinicamente (Visão Geral 1), sendo que os achados imagiológicos são indicativos e permitem a exclusão de diagnósticos diferenciais. Para além do ECG, são utilizados sobretudo o ecocardiograma (incluindo o Doppler de onda pulsada e o Doppler de onda contínua) e a cardio-RM [1]. Os achados radiológicos podem ser normais ou apresentar características não específicas (por exemplo, cardiomegalia ou congestão venosa pulmonar). [2] Os diagnósticos diferenciais importantes da CMH estão resumidos na Visão Geral 2 [1].
O inibidor da miosina mavacamten
Em adultos com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática (CMHO), o mavacamten (Camzyos®) pode ser utilizado para melhorar a capacidade de exercício e minimizar os sintomas da doença [3,4]. O medicamento oral normaliza a contratilidade, reduz a obstrução dinâmica na via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) e melhora as pressões de enchimento cardíaco e os biomarcadores de stress cardíaco. O Mavacamten reduz o aumento das pontes de miosina no sarcómero do músculo cardíaco, que está na base do aumento da contratilidade e também do agravamento do relaxamento, explicou o Prof. Stephan Achenbach, médico da Clínica de Cardiologia e Angiologia do Hospital Universitário de Erlangen [5]. A aprovação do mavacamten baseou-se nos resultados dos dois estudos de Fase III EXPLORER-HCM e VALOR-HCM.
Estudo EXPLORER HCM
Neste estudo de grupos paralelos, aleatório, duplamente cego e multicêntrico, foi demonstrado que o gradiente da via de saída é significativamente reduzido, de acordo com o Prof. Achenbach [5]. Foram incluídos 251 pacientes adultos com HOCM classe II e III da NYHA, FEVE ≥55% e um gradiente de pico da VSVE ≥50 mmHg em repouso ou sob provocação no momento do diagnóstico de HOCM e um gradiente da VSVE sob manobra de Valsalva ≥30 mmHg no pré-teste [7]. As características demográficas e relacionadas com a doença no início do estudo eram equilibradas. A idade média era de 59 anos (85 doentes tinham ≥65 anos).
Os participantes no estudo receberam mavacamten numa dose inicial de 5 mg (n=123) ou placebo (n=128) uma vez por dia durante um período de 30 semanas. A dose foi ajustada regularmente para otimizar a resposta do doente (redução do gradiente da VSVE na manobra de Valsalva) e manter uma FEVE ≥50%. A distribuição do tratamento foi estratificada por classe NYHA (II ou III), tratamento atual com beta-bloqueadores (sim ou não) e tipo de dispositivo utilizado para medir o consumo máximo de oxigénio (pVO2) (passadeira ou bicicleta ergométrica) no início do estudo. Foi administrada terapêutica de fundo para a CMH a 96% dos participantes no braço do mavacamten (76% beta-bloqueadores, 20% antagonistas do cálcio) e a 87% no braço do placebo (74% beta-bloqueadores, 13% antagonistas do cálcio). Foram excluídos os doentes que estavam a receber terapêutica dupla de fundo com beta-bloqueadores e antagonistas do cálcio ou disopiramida ou ranolazina.
Os resultados do estudo EXPLORER-HCM foram publicados na revista Lancet [8]. Na semana 30, uma maior proporção de doentes tratados com mavacamten em comparação com placebo tinha atingido os parâmetros primários e secundários (melhoria da pVO2 em ≥1,5 ml/kg/min e uma melhoria na classe NYHA em pelo menos 1 nível OU uma melhoria na pVO2 em ≥3,0 ml/kg/min e sem agravamento da classe NYHA).
Os resultados das análises de longo prazo de 56 semanas do EXPLORER-HCM foram os seguintes [9]:
- O Mavacamten mostrou uma redução sustentada do gradiente máximo da VSVE em repouso: -34,0 mmHg para o grupo original do mavacamten e -33,2 mmHg para o grupo placebo cruzado.
- A proporção de doentes com uma melhoria da NYHA de ≥1 classe foi observada em 93% dos doentes no grupo original de mavacamten na semana 56 e em 73% dos doentes no grupo cruzado de placebo na semana 40.
- No questionário de 23 pontos preenchido pelos pacientes Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City Pontuação do Resumo Clínico (KCCQ-23 CSS), as pontuações médias para a frequência dos sintomas, o peso dos sintomas e a limitação física melhoraram ainda mais, nomeadamente em 14,1 pontos no grupo original do mavacamten (IC 95%; 9,9-18,3) e em 11,7 pontos no grupo cruzado do placebo (IC 95%; 6,9-16,4).
- O Mavacamten foi também associado a uma redução sustentada dos biomarcadores do stress da parede cardíaca e do dano miocárdico, incluindo uma redução do péptido natriurético N-terminal pro B-type (NT-proBNP) e uma redução da troponina I cardíaca.
- Não foram observados novos sinais de segurança; a segurança e a eficácia foram comparáveis em ambos os grupos de doentes.
Dados de longo prazo VALOR-HCM
O estudo VALOR-HCM incluiu pacientes com CMH (HOCM) que tinham um gradiente de pico da VSVE ≥50 mmHg em repouso ou sob provocação e uma FEVE ≥60% durante a terapia medicamentosa máxima e que tinham sido encaminhados ou considerados ativamente para terapia de redução septal nos últimos 12 meses [7]. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para mavacamten uma vez por dia ou placebo. A dose foi ajustada em intervalos regulares dentro da gama de doses de 2,5 mg a 15 mg, a fim de otimizar a resposta dos doentes. Os resultados dos dados a longo prazo (56 semanas) do estudo VALOR-HCM foram publicados no JAMA Cardiology [10]. Os resultados mais importantes num relance [9,10]:
- 8,9% dos pacientes (n=5) no grupo original de mavacamten e 19,2% (n=10) no grupo placebo cruzado optaram ou eram elegíveis para terapia de redução septal (SRT) na semana 40.
- O Mavacamten mostrou uma redução sustentada do gradiente máximo da VSVE em repouso: -34,0 mmHg para o grupo original do mavacamten e -33,2 mmHg para o grupo placebo cruzado.
- A melhoria da NYHA em ≥1 classe foi observada em 93% dos doentes no grupo original de mavacamten até à semana 56 e em 73% dos doentes no grupo cruzado de placebo até à semana 40.
- No questionário de 23 pontos preenchido pelos pacientes Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City Pontuação do Resumo Clínico (KCCQ-23 CSS), as pontuações médias para a frequência dos sintomas, o peso dos sintomas e a limitação física melhoraram ainda mais, nomeadamente em 14,1 pontos no grupo original do mavacamten (IC 95%; 9,9-18,3) e em 11,7 pontos no grupo cruzado do placebo (IC 95%; 6,9-16,4).
Além disso, o mavacamten foi associado a uma redução sustentada dos biomarcadores de stress da parede cardíaca e de danos no miocárdio, incluindo uma redução do NT-proBNP de -376 ng/L no grupo do mavacamten original e de -423 ng/L no grupo do placebo cruzado, e uma redução da troponina I cardíaca de -7,0 ng/L no grupo do mavacamten original e de -6,2 ng/L no grupo do placebo cruzado. Também não foram observados novos sinais de segurança no estudo VALOR-HCM; a segurança e a eficácia foram comparáveis em ambos os grupos de doentes. Os efeitos adversos mais comuns do mavacamten incluem tonturas e insuficiência cardíaca [6].
Congresso: Atualização da DGK Cardio
Literatura:
- “Cardiomyopathy”, https://flexikon.doccheck.com/de/Hypertrophe_Kardiomyopathie,(último acesso em 05/04/2024)
- “Hypertrophic cardiomyopathy”, www.msdmanuals.com/de/profi/herz-kreislauf-krankheiten/kardiomyopathien/hypertrophe-kardiomyopathie,(último acesso em 05/04/2024)
- Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 05.04.2024)
- Swissmedic: Resumo público, www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/ueber-uns/publikationen/public-summary-swiss-par/public-summary-swiss-par-camzyos.html,(último acesso em 05.04.2024)
- “Cardiomiopatias, doenças de armazenamento e miocardite”, Prof. Dr. Stephan Achenbach, 19º Seminário de Atualização em Cardiologia da DGK, 23-24 de fevereiro de 2024, Mainz/ Livestream.
- PharmaWiki: Mavacamten, www.pharmawiki.ch,(último acesso em 05.04.2024)
- Agência Europeia de Medicamentos (EMA),
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230626159388/anx_159388_de.pdf,(letzter Abruf 05.04.2024) - Olivotto I, et al: Investigadores do estudo EXPLORER-HCM. Mavacamten para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática (EXPLORER-HCM): um ensaio de fase 3 aleatório, duplamente cego, controlado por placebo. Lancet 2020; 396(10253): 759-769.
- “Os dados de acompanhamento a longo prazo de dois estudos de fase 3 do CAMZYOS® (mavacamten) demonstram uma resposta consistente e duradoura em doentes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática (CMH)”, Bristol Myers Squibb, 28.08.2023.
- Desai MY, et al: Inibição de miosina em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva encaminhados para terapia de redução de septo. J Am Coll Cardiol 2022; 80(2): 95-108.
CARDIOVASC 2024; 23(1): 38-39 (publicado em 17.4.24, antes da impressão)
PRÁTICA DE CLÍNICA GERAL 2024; 19(4): 54-55