Cerca de 15.600 pessoas de 134 países participaram na 51ª Conferência Europeia de Diabetes em Estocolmo (Reunião Anual da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes). Os resultados do estudo EMPA-REG com empagliflozina, que pela primeira vez mostrou uma influência positiva de um medicamento antidiabético na mortalidade cardiovascular, causaram uma sensação. Também relatamos estudos sobre fragilidade em diabéticos, a relação entre nefro- e retinopatia, e deficiência de vitamina B12 como consequência do tratamento com metformina.
O estudo de resultados EMPA-REG com empagliflozina (Jardiance®), um inibidor SGLT-2, teve como objectivo mostrar os efeitos cardiovasculares do medicamento em diabéticos de tipo 2 com alto risco de doença cardiovascular [1]. Um total de 7020 pacientes foram aleatorizados em três grupos: O Grupo 1 recebeu 10 mg de empagliflozina além do tratamento padrão (medicamentos antidiabéticos e medicamentos para reduzir o risco cardiovascular, incluindo anti-hipertensivos e estatinas), o Grupo 2 recebeu 25 mg de empagliflozina além do tratamento padrão, e o Grupo 3 recebeu placebo além do tratamento padrão. O ponto final primário consistiu na morte por doença cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal.
O ponto final foi reduzido nos dados agrupados dos dois grupos de verum, em 14% em relação ao placebo (10,5% vs. 12,1%). A mortalidade cardiovascular foi significativamente reduzida em 38% (3,7% vs. 5%) no grupo de doentes tratados com o inibidor SGLT-2, tal como a mortalidade por todas as causas em 32% (5,7% vs. 8%). EMPA-REG-Outcome é assim o primeiro estudo a mostrar uma influência positiva de um medicamento antidiabético na mortalidade.
Risco de mortalidade em diabéticos fragilizados do tipo 2
Num estudo holandês, os autores investigaram a relação entre o grau de fragilidade, HbA1c e a mortalidade [2]. O estudo prospectivo observacional envolveu 858 diabéticos do tipo 2 com mais de 60 anos que foram tratados por prestadores de cuidados primários nas suas práticas. A fragilidade foi definida como uma pontuação inferior a 80 na escala de “capacidades físicas” do questionário RAND-36. O tempo médio de seguimento foi de 14 anos. Factores como idade, sexo, IMC, duração da diabetes e factores de risco cardiovascular foram incluídos na análise.
A idade média da população do estudo era de 72 anos. 73% dos doentes foram classificados como frágeis; entre eles, níveis elevados de HbA1c aumentaram a mortalidade cardiovascular e a mortalidade por todas as causas (taxas de perigo 1,19 e 1,11, respectivamente). Nenhuma associação deste tipo foi observada nos participantes do estudo não-frail. Contudo, a maioria destas diferenças desapareceu quando apenas foram analisados os dados dos pacientes que tinham tido diabetes tipo 2 durante mais de cinco anos. Os autores concluem que, embora o HbA1c elevado aumente a mortalidade de todas as causas e cardiovascular em pacientes frágeis, o impacto é muito pequeno em comparação com os indivíduos não frágeis. Mais importante do que a fragilidade parece ser a duração da diabetes.
Protecção contra a retinopatia, mas não contra a nefropatia
Os diabéticos de tipo 1 com nefropatia (DN) frequentemente também desenvolvem retinopatia (DR), mas os diabéticos com retinopatia frequentemente não têm nefropatia. Este facto sugere que existem diferentes causas – e diferentes factores de protecção – para as duas doenças. Um estudo americano de Boston investigou as correlações correspondentes [3]. Na coorte, os diabéticos de tipo 1 foram divididos em quatro grupos:
- Com DN e DR (+DN/+DR, n=63)
- Com DN mas sem DR (+DN/-DR, n=30)
- Sem DN, mas com DR (-DN/+DR, n=345)
- Sem DN e sem DR (-DN/-DR, n=326).
No grupo +DN/-DR, a taxa de doença cardiovascular foi surpreendentemente inferior ao esperado (34,5%) quando comparada com as taxas dos outros grupos (+DN/+DR: 71,0%, -DN/+PDR: 43,8%, -DN/-DR: 29,3%). A taxa de doentes em que o peptídeo C pôde ser detectado foi também mais elevada no grupo +DN/-DR (56,7%, nos outros grupos 30-35%).
A libertação do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) por fibroblastos como resultado da estimulação com insulina e hipoxia foi duas vezes mais elevada no grupo +DN/-DR do que no grupo +DN/+DR, e a resposta VEGF foi mais forte no grupo -DN/-DR (a resposta VEGF à estimulação foi inversamente proporcional à prevalência de doenças cardiovasculares nos quatro grupos).
A conclusão dos autores: Nesta coorte, os pacientes com nefropatia diabética mas sem retinopatia tinham uma menor prevalência de doenças cardiovasculares, melhor função das células beta e maior resposta VEGF do que aqueles com nefropatia e retinopatia. Isto indica que existem provavelmente factores que protegem simultaneamente contra doenças cardiovasculares e retinopatia diabética.
Tratamento com metformina, deficiência de vitamina B12 e neuropatia
A metformina reduz os níveis séricos de vitamina B12 e aumenta os níveis de ácido metilmalónico (MMA), um biomarcador da deficiência de vitamina B12. No entanto, a relevância clínica da deficiência de vitamina B12 associada à metformina é controversa porque até agora faltam dados sobre os resultados clínicos. As directrizes actuais mencionam a deficiência de vitamina B12 como uma desvantagem da metformina, mas não há recomendações sobre o diagnóstico e prevenção de tal deficiência. Um estudo holandês investigou portanto se um aumento do MMA estava associado ao aparecimento ou ao agravamento da neuropatia [4]. 390 diabéticos do tipo 2 tratados com insulina receberam adicionalmente 850 mg de metformina ou placebo até três vezes por dia durante 52 meses. Foram analisadas as correlações entre as alterações no HBA1c, o valor do MMA e a pontuação Valk (pontuação para o diagnóstico de neuropatia).
A metformina aumentou os níveis de MMA em comparação com o placebo. No final de 52 meses, não havia diferença na pontuação de neuropatia entre os grupos metformina e placebo. Contudo, isto foi atribuído à maior redução de HbA1c no grupo das metforminas, uma vez que a neuropatia também se agravou no grupo do MMA. Para os autores, estes resultados indicam que a deficiência de vitamina B12 desencadeada pelo tratamento com metformina pode ser clinicamente relevante. A verificação dos níveis de vitamina B12 e – se possível – de MMA deve ser considerada nos doentes tratados com metformina.
Fonte: 51ª Reunião Anual da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD), 14-18 de Setembro de 2015, Estocolmo
Literatura:
- Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
- Hartog LC, et al: Frailty and the relationship between HbA1c and mortality in elderly patients with type 2 diabetes. EASD 2015, par. 225.
- Hillary KA, et al: Protecção contra a retinopatia diabética, mas não contra a nefropatia. EASD 2015, par. 228.
- Out M, et al: Metformina, ácido metilmalónico e o risco de neuropatia: um ensaio aleatório controlado por placebo. EASD 2015, par. 220.
CARDIOVASC 2015; 14(6): 30-31
