Primeiro modulador selectivo de receptores S1P em gastroenterologia

Ozanimod oferece uma nova opção de tratamento para pacientes adultos com colite ulcerativa activa moderada a grave (UC) que tenham tido uma resposta inadequada ou nenhuma resposta a uma terapia convencional ou biológica, ou que não possam tolerar estes medicamentos. Assim, a substância activa é agora aprovada para duas indicações: Para o tratamento de esclerose múltipla recorrente activa (EM) e UC activa.

Ozanimod (ZEPOSIA®), além do tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla recorrente (EM), está agora também indicado para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa (UC) moderadamente a severamente activa, que tenham respondido inadequadamente, já não respondam, ou sejam intolerantes à terapia convencional ou a um agente biológico. É um novo mecanismo de acção através da modulação selectiva do receptor S1P [1,2], que quando administrado oralmente 1× ao dia [1] tem uma forte eficácia através de uma resposta rápida, uma remissão sustentada [1,2] e um bom perfil de segurança [2,3].

O modulador de receptores S1P e o seu potencial

As opções de tratamento UC foram pesquisadas durante mais de 60 anos, começando nos anos 50, quando foram publicados os primeiros estudos controlados por placebo sobre o uso de corticosteróides, a primeira utilização de imunossupressores, e os primeiros estudos controlados por placebo sobre o uso de aminosalicilatos. Desde 2005, foram feitos mais progressos com a primeira UC biológica aprovada na UE para UC activa moderada a severa (Fig. 1) [4–8]. Nos últimos dez anos em particular, houve muitas novas aprovações e, portanto, também novas possibilidades de tratamento de pacientes, explica Pascal Juillerat, MD, especialista em gastroenterologia e hepatologia no Centre Crohn et colite em Lausanne.

A experiência prática com terapias biológicas em pacientes da UC mostrou que elas são eficazes em 50-60% dos pacientes [9,10], que pode durar até 24 meses em média [11]. Assim, há menos dependência de corticosteróides [9]. No entanto, estima-se que 7-65% dos doentes interrompam o tratamento com produtos biológicos no prazo de ≤12 meses após o tratamento [9,11,12]. Em 8-36% dos doentes, a dose tem mesmo de ser aumentada [9–11] e 4,5-20% dos doentes mudam para outra biologia dentro do tratamento [11,12]. As pequenas moléculas (SMDs) representam uma nova opção de tratamento neste caso. Estes actuam intracelularmente, são administrados oralmente e a sua meia-vida é curta. Além disso, ao contrário da biologia, as SMDs não são antigénicas (Tab. 1) [13].

O esfingosina-1-fosfato biologicamente activo (S1P) é um mediador lipídico conhecido como uma “pequena molécula” que está envolvido em muitos processos fisiológicos importantes [14,15]. Encontra-se numa gama micromolar baixa no plasma, numa gama nanomolar alta na linfa e em concentrações muito baixas no tecido [14,16–20]. A secreção S1P específica de tecidos e o seu metabolismo extracelular facilitam a formação de gradientes S1P em diferentes compartimentos biológicos e permitem a activação selectiva dos receptores em diferentes sítios [17,21]. Mecanismos rigorosamente regulados asseguram que o ligante S1P está presente nos tecidos linfóides em quantidades inferiores às do fluido linfático e da corrente sanguínea, criando um gradiente de concentração S1P vascular. A ligação de S1P ao receptor S1P1 expresso por linfócitos permite que os linfócitos saiam dos tecidos linfóides para a corrente sanguínea através do gradiente S1P, com a internalização do receptor S1P1 a ocorrer em concentrações elevadas de S1P. S1P é essencial para o tráfico de linfócitos, vascularização e neurogénese e foi identificado como um segundo mensageiro importante no desenvolvimento e na cronificação da inflamação [22]. É o ligante natural para os receptores com 5 G de proteínas acopladas (GPCRs) da família de receptores S1P (S1P1-5) [33].

A ligação de S1P ao receptor S1P1 na superfície linfocitária regula a saída da maioria dos linfócitos do tecido linfóide [14,24]. Neste processo, o S1P liga-se ao receptor S1P1 na superfície dos linfócitos [14,25] e o complexo é internalizado na célula [14,24]. S1P1 regressa à membrana de plasma e é reciclado [14,24]. Os linfócitos saem do tecido linfóide seguindo um gradiente de concentração de S1P entre o tecido linfóide (baixo), a corrente sanguínea (alto) e o tecido inflamado (alto) [14,24,26]. No IBD, os linfócitos activados provocam uma resposta inflamatória aguda e mantêm a inflamação crónica no intestino [28–30]. O nível S1P é assim elevado [25–27].

Potencial mecanismo de acção do ozanimod

A ligação de ozanimod ao receptor S1P1 na superfície linfocitária pode levar a uma internalização sustentada do receptor e à redução da capacidade de resposta dos linfócitos ao gradiente S1P [31,32]. A internalização induzida por Ozanimod e a degradação do receptor S1P1 impedem a saída dos linfócitos activados do tecido linfóide, reduzindo assim a circulação dos linfócitos pró-inflamatórios para a mucosa intestinal. Pensa-se que a internalização do receptor S1P1 interfere com a resposta linfocitária ao gradiente S1P entre o tecido linfóide, a corrente sanguínea e o tecido inflamado [31,32]. Isto leva a uma migração reduzida de linfócitos pró-inflamatórios do tecido linfóide para a corrente sanguínea [31] e pode prevenir a migração de linfócitos para o intestino. Ozanimod pode ter efeitos adicionais sobre os receptores S1P expressos no intestino, que ainda estão a ser investigados.

Os efeitos do S1P são mediados por toda uma família de receptores S1P acoplados à proteína G. No total, existem cinco subtipos diferentes de receptores que são expressos em diferentes tipos de células e medeiam diferentes funções. O subtipo receptor 1 é essencial para a migração linfocitária. O subtipo receptor 5 é também modulado por ozanimod, mas esta ligação provavelmente desempenha apenas um papel subordinado. Os outros subtipos receptores 2-4, que quase não desempenham qualquer papel na desregulação da resposta imunitária na DII, permanecem quase não afectados pela terapia com ozanimod. Para os subtipos 1 e 5, ozanimod e os seus metabolitos activos são altamente selectivos, evitando efeitos indesejados fora do alvo nos outros subtipos de receptores S1P.

Nos doentes que recebem placebo contínuo, o nível médio de ALC permaneceu estável ao longo do tempo entre 1,8-2,1 ×^109/L1. Nos doentes tratados com ozanimod durante a terapia de indução e manutenção, o nível médio de ALC diminuiu para 43-45% da linha de base (0,79 ×^109/L) no final da indução e depois permaneceu aproximadamente no mesmo nível durante a terapia de manutenção. Nos doentes que passaram da indução de ozanimod para placebo para terapia de manutenção, os níveis médios de ALC recuperaram no prazo de oito semanas e voltaram aos níveis de pré-tratamento no prazo de 18 semanas após a descontinuação de ozanimod [33].

Ozanimod diminui principalmente a circulação das células CD19+ B e CD3+ T, que estão envolvidas na regulação da inflamação [34]. A redução é dose-dependente e resulta numa diminuição mínima ou nula de monócitos, células NK e NKT [34]. A redução induzida de linfócitos na circulação periférica tem efeitos diferentes sobre as subpopulações de leucócitos, com uma maior diminuição das células envolvidas na resposta imunitária adaptativa. Ozanimod tem efeitos mínimos nas células envolvidas na resposta imunitária inata e contribui para a vigilância imunitária [35], de modo que ainda é possível uma defesa imunitária eficaz, por exemplo, contra infecções ou tumores em desenvolvimento.

Um olhar sobre a eficácia – o estudo TRUE NORTH

Para ilustrar os dados de eficácia de Ozanimod, o Prof. Alain Schoepfer, MD, Chefe da Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia do Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Lausanne, refere-se ao estudo TRUE NORTH. Um ensaio multicêntrico, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3 de ozanimod como terapia de indução e manutenção em doentes com colite ulcerativa moderadamente a severamente activa. Dos 1831 pacientes que foram submetidos a rastreio, 1012 foram inscritos no estudo. Um total de 645 pacientes participaram no coorte 1 e foram aleatoriamente atribuídos para receber ozanimod (429 pacientes) ou placebo (216 pacientes) de forma duplamente cega; 367 pacientes receberam ozanimod de rótulo aberto no coorte 2. Os pacientes elegíveis tinham entre 18-75 anos e tinham UC moderadamente a severamente activa (pontuação total de Mayo 6-12, subscrição endoscópica ≥2, subscrição de hemorragia rectal ≥1, subscrição de frequência de fezes ≥1). Aminosalicilatos orais estáveis, prednisona (≤20 mg/dia) ou budesonida MMX antes do rastreio e durante a indução foram permitidos. Os doentes foram excluídos do estudo se não tivessem respondido à terapia de indução com pelo menos dois biológicos aprovados para o tratamento da colite ulcerosa, se tivessem doenças cardíacas clinicamente relevantes, ou se tivessem uveíte ou edema macular. Após 10 semanas, os pacientes que responderam clinicamente ao ozanimod em qualquer das coortes foram aleatorizados para receber ozanimod duplo-cego ou placebo para a fase de manutenção (até à semana 52). O ponto final primário para ambos os períodos de tempo foi a percentagem de pacientes com remissão clínica, conforme determinado pela pontuação de três partes do Mayo. Os pacientes que recaíram tiveram a opção de mudar para a extensão do rótulo aberto (ozanimod 0,92 mg) dentro da fase de manutenção e assim continuar a beneficiar do medicamento [36,37].

Eficácia resulta na fase de indução e manutenção

Na semana 10, a percentagem de pacientes com remissão clínica era significativamente mais elevada no grupo ozanimod do que no grupo placebo (18,4% vs. 6,0%, p<0,001). Foram também observadas melhorias significativas com ozanimod em comparação com placebo para os três principais parâmetros secundários de resposta clínica, melhoria endoscópica e cicatrização da mucosa (p<0,001 para todas as comparações). A percentagem de doentes com remissão histológica foi 10,8 pontos percentuais (intervalo de confiança de 95%, 5,8 a 15,8) mais elevada com ozanimod do que com placebo. Os resultados da eficácia para os pacientes da coorte 2 foram semelhantes aos resultados para os pacientes tratados com ozanimod na coorte 1.

Dos 457 pacientes que responderam ao ozanimod durante a fase de indução e foram subsequentemente aleatorizados para a fase de manutenção, 37,0% no grupo ozanimod e 18,5% no grupo placebo tiveram uma remissão clínica na semana 52 (p<0,001). Todos os principais parâmetros secundários foram também significativamente melhorados pela terapia com ozanimodio em comparação com placebo na semana 52; a incidência de remissão histológica também melhorou com a terapia com ozanimodio. As dimensões do efeito de tratamento em pacientes com exposição a antagonistas de TNF eram semelhantes às dos pacientes sem tal exposição. Os resultados das análises de sensibilidade para o parâmetro primário (durante as fases de indução e de manutenção) foram consistentes com os da análise primária.

Uma análise post-hoc mostrou que as subscales para hemorragia rectal e frequência de fezes diminuíram na segunda semana (ou seja, uma semana após a conclusão do ajuste da dose durante a fase de indução) em doentes que receberam ozanimod. Tanto na fase de indução como na de manutenção, observou-se uma maior redução dos níveis de calprotectina fecal a partir da linha de base com ozanimod do que com placebo.

Figura 2 [36] mostra sob A o parâmetro primário (área sombreada) e os principais parâmetros secundários da fase de indução (coorte 1) na semana 10, e sob B o parâmetro primário (área sombreada) e os principais parâmetros secundários da fase de manutenção na semana 52. As percentagens de pacientes com cada parâmetro (bem como o número e o número total de pacientes) são dadas, e as diferenças entre grupos são dadas em pontos percentuais com intervalos de confiança de 95% (IC). Os pontos finais são dados pela ordem do procedimento de teste hierárquico. A população modificada de intenção de tratamento incluía todos os doentes aleatorizados para receber pelo menos uma dose de ozanimod ou placebo. A análise na fase de indução foi baseada no teste Cochran-Mantel-Haenszel de duas faces e estratificada pelo uso de glicocorticóides no rastreio e uso prévio de um antagonista de TNF. A análise na fase de manutenção foi baseada no teste Cochran-Mantel-Haenszel de duas faces e estratificada pelo estado de remissão clínica na semana 10 da fase de indução e uso de glicocorticóides na semana 10 da fase de indução. Os dados em falta foram tratados por imputação de “não-resposta”. A remissão clínica foi definida como uma subscrição de sangramento rectal de 0, uma subscrição de frequência de fezes de 1 ou menos (mais uma redução de ≥1 ponto a partir da linha de base) e uma subscrição de endoscopia mucosa de 1 ou menos, sem friabilidade. A resposta clínica foi definida como uma redução na pontuação de três componentes do Mayo de pelo menos 2 pontos e pelo menos 35% da linha de base, e uma redução na subponta de sangramento rectal de pelo menos 1 ponto ou uma subponta de sangramento rectal absoluto de 1 ou menos. A melhoria endoscópica foi definida como uma subsecção de endoscopia mucosa de 1 ou menos, sem friabilidade. A cura da mucosa foi definida como melhoria endoscópica mais remissão histológica (ou seja, uma pontuação de Geboes de <2,0 numa escala de 0 a 5,4, com pontuações mais elevadas indicando inflamação mais grave e ausência de neutrófilos nas criptas epiteliais ou lamina propria e nenhum aumento de eosinófilos, nenhuma destruição de criptas e nenhuma erosão, ulcerações ou tecido de granulação). A manutenção da remissão foi definida como remissão clínica às 52 semanas no subgrupo de pacientes com remissão na semana 10. A remissão sem glucocorticóides foi definida como remissão clínica após 52 semanas sem tomar glucocorticóides durante pelo menos 12 semanas. A remissão sustentada foi definida como a remissão tanto na semana 10 como na semana 52.

Perfil de segurança e tolerabilidade

A 30 de Setembro de 2020, 760 pa-tients (65,5%) foram tratados com ozanimod 0,92 mg para ≥1 ano e 432 (37,3%) para ≥2 anos. Os eventos adversos (TEAEs) ocorreram em 70% dos pacientes, sendo os mais comuns a linfopenia. A proporção de pacientes com TEAEs foi mais elevada nos primeiros três meses de tratamento com ozanimod e diminuiu depois disso. Com o aumento da duração da terapia e da exposição dos pacientes, não houve acumulação de EAT’s. Em 8,0% dos pacientes, as TEAEs nos estudos levaram à interrupção do tratamento [38], explica o PD Dr. Luc Biedermann, Médico Sénior, Clínica de Gastroenterologia e Hepatologia do Hospital Universitário de Zurique. Globalmente, a incidência de EAT na fase de indução foi de 40,1% nos doentes que receberam ozanimod e 38% nos doentes que receberam placebo, enquanto a incidência global de EAT na fase de manutenção foi de 49,1% com ozanimod e 36,6% com placebo. Durante a fase de indução, as TEAEs mais frequentes nos doentes que receberam ozanimod e placebo, respectivamente, foram anemia (4,2% vs. 5,6%), nasofaringite (3,5% vs. 1,4%), e dor de cabeça (3,3% vs. 1,4%). 1,9%) Durante a terapia de manutenção, as TEAEs mais comuns em doentes que receberam ozanimod e placebo, respectivamente, foram a alanina-aminotransferase aumentada, a γ-glutamiltransferase aumentada, artralgia, nasofaringite e dor de cabeça, todas elas ocorridas em menos de 5% dos doentes. As TEAEs graves ocorreram em 4,0% dos pacientes com ozanimod contra 3,2% com placebo durante a fase de indução. Considerando que as TEAEs graves durante a terapia de manutenção ocorreram em 5,2% dos pacientes com ozanimod e em 7,9% dos pacientes do grupo ozanimod/placebo (Tabela 2) [36].

Diminuição da contagem de linfócitos absolutos: Foi observada uma diminuição média na contagem de linfócitos absolutos (ALC) para 47% da linha de base em doentes tratados com ozanimod na última avaliação do tratamento. O valor médio ALC foi de 1,93 células ×^109/L na linha de base e 0,84 células ×^109/L na última avaliação pós-tratamento. A redução dos níveis de ALC foi evidente na semana 5 (a primeira avaliação pós-base) e persistiu durante todo o tratamento a longo prazo, consistente com o mecanismo de acção esperado de ozanimod. Em todos os grupos de tratamento, o ALC médio estava dentro do intervalo normal (definido como 1,02-3,36 ×^109/L). Nos pacientes que passaram de tratamento por indução de ozanimod para placebo para terapia de manutenção, o ALC na semana 52 estava 8,3% abaixo do limite inferior da gama normal (<1,02 ×^109/L), em comparação com 7,0% dos pacientes que recebiam placebo contínuo. Não foram relatadas descontinuações de ozanimod devido à baixa ALC (<0,5 ×^109/L ou <0,2 ×^109/L), nem foram relatadas quaisquer infecções graves ou oportunistas com uma ALC concorrente <0,2 x^109/L(Tabela 3) [33].

Infecções durante as fases de estudo: Durante a fase de iniciação de UC controlada, a proporção de pacientes com TEAE de infecção foi de 9,9% e 10,7% em pacientes com ozanimod e placebo, respectivamente; a proporção de pacientes com TEAE de infecção grave foi de 0,8% e 0,4% em pacientes com ozanimod e placebo, respectivamente. Em todos os estudos UC, as taxas de incidência de TEAE infecciosas ajustadas pela exposição foram de 22,81 e 31,43 por 100 PJ para doentes com ozanimod e placebo, respectivamente; as taxas de incidência de TEAE infecciosas graves ajustadas pela exposição foram de 1,32 e 2,84 por 100 PJ para doentes com ozanimod e placebo, respectivamente. As EQUIPAS de infecção mais comuns em ambas as piscinas foram a nasofaringite e a URTI. Além disso, durante a fase de indução controlada da CU, foram observadas infecções por herpes zoster em 0,4% e 0% dos doentes tratados com ozanimod versus placebo, respectivamente; em todos os ensaios de CU, foram observadas infecções por herpes zoster em 2,2% e 0,4% dos doentes tratados com ozanimod versus placebo, respectivamente (Tabela 4) [39,40]. Independentemente do uso de corticosteróides no rastreio, a incidência de infecções (de qualquer gravidade) era mais elevada com ozanimod do que com placebo; contudo, a incidência de infecções graves era semelhante entre ozanimod e placebo. A incidência de infecções e infecções graves por 100 PJ era geralmente mais baixa em doentes tratados com ozanimod do que com placebo. As infecções em doentes que receberam ozanimod caracterizavam-se principalmente por infecções não graves das vias respiratórias superiores e nasofaringite. Os IR por 100 PY para infecções oportunistas eram mais elevados com ozanimod, incluindo infecções não graves de herpes zoster.

Hepatotoxicidade: As elevações da enzima hepática que ocorrem em doentes tratados com ozanimod eram assintomáticas. Menos de 1% dos pacientes atingiram um valor ALT ou AST >5 × ULN. Na maioria dos pacientes, as elevações desapareceram com a continuação do tratamento, e nenhum paciente sofreu danos hepáticos graves relacionados com drogas (Quadro 5) [39,40].

Oftalmologia: Os casos confirmados de edema macular foram associados a factores de risco pré-existentes e/ou doenças concomitantes (Tab. 6) [39,40].

Cardiovascular: Nos doentes (terapia de manutenção UC) tratados com ozanimod, houve alterações médias mínimas em relação à linha de base da frequência cardíaca em cada visita; a alteração média em relação à linha de base na semana 52 foi de -1,0 bpm (batimentos por minuto) [41]. Não houve alterações significativas nos intervalos PR, QRS ou QT e nenhum bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau durante a duração dos estudos. Os níveis médios de SBP e DBP estavam numericamente acima dos níveis de BL de pré-tratamento para ozanimod, independentemente da re-randomização; os níveis de DBP permaneceram acima dos níveis de BL no grupo ozanimod-ozanimod, e os níveis médios de SBP e DBP voltaram a níveis próximos de BL em doentes com ozanimod-placebo (Tabela 7) [41,42].

Malignidade: Para ozanimod em comparação com placebo, a incidência de malignidade em todos os ensaios UC foi de 1,0% e 0,4%, respectivamente, e a RI global de malignidade por 100 PJ foi de 0,63 e 0,81, respectivamente (Tabela 8) [39,40].

Mensagens Take-Home

Ozanimod é o primeiro modulador de receptores S1P para o tratamento da colite ulcerativa activa moderada a séria em adultos.
O modulador do receptor S1P evita que os linfócitos deixem tecido linfóide secundário e leva a uma diminuição do
linfócitos circulantes no sangue. Isto pode reduzir a migração de linfócitos para o tecido intestinal inflamado.
A defesa imunitária é mantida sob Ozanimod.
A análise intercalar do estudo TRUE NORTH OLE forneceu provas da durabilidade a longo prazo da eficácia do ozanimod.
Globalmente, os resultados de segurança foram consistentes com os anteriormente relatados com ozanimod em ensaios de fase 3 em esclerose múltipla [43–45].

Literatura:

Informação técnica ZEPOSIA®, www.swissmedicinfo.ch, 05.2022.
Sandborn WJ: Ozanimod como Terapia de Indução e Manutenção para Colite Ulcerativa. N Engl J Med 2021; 385: 1280-1291.
Rubin DT: Segurança a longo prazo do Ozanimod em Pacientes com Colite Ulcerosa Moderadamente Activa (UC) e Estudos de Esclerose Múltipla Relapsante (EM). Apresentado na ACG 2021 Oct, cartaz P1637.
Mudireddy PR, et al: Lichtenstein GR, ed. Medical Therapy of Ulcerative Colitis. Springer 2014; 1-14.
D’Amico F, et al: Segurança a longo prazo dos produtos biológicos aprovados para a colite ulcerosa. Exp Opinião Medicamentos seguros. 2020; 19: 807-816.
Remicade [package insert]. Horsham PA: Janssen Biotech, Inc. 2013.
Fernández-Clotet A, et al: JAK Inhibition: The Most Promising Agents in the IBD Pipeline? Curr Pharm Des 2019; 25: 32-40.
Xeljanz [package insert]. Nova Iorque, NY: Pfizer Inc 2018. Inc. 2020.
Patel H, et al: Indicadores de terapia biológica subótima ao longo do tempo em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn nos Estados Unidos. PLoS One 2017; 12: e0175099.
Gemayel NC, et al: Dose escalada e mudança de biologia na colite ulcerosa: uma revisão sistemática da literatura em provas do mundo real. Curr Med Res Opinião 2019; 35: 1911.
Khan S, et al: Provas reais sobre a persistência da adesão, mudança e escalada da dose com produtos biológicos na doença inflamatória intestinal adulta nos Estados Unidos da América: uma revisão sistemática. J Clin Pharm Ther 2019; 44: 495.
Null KD, et al: Padrões de tratamento da colite ulcerosa e custo dos cuidados. Valor Saúde 2017; 20: 752.
Olivera P, et al: Próxima geração de pequenas moléculas na doença inflamatória intestinal. Trip 2017 Fev; 66(2): 199-209.
Aoki M, et al: Sphingosine-1-Phosphate Signaling in Immune Cells and Inflammation: Roles and Therapeutic Potential. Mediadores Inflamm 2016; 2016: 8606878; doi:10.1155/2016/8606878.
Maceyka M: Metabolitos esfingolipídicos em doenças inflamatórias. Spiegel S. Natureza 2014; 510: 58-67.
Rivera J et al: A aliança de esfingosina-1-fosfato e os seus receptores em imunidade. Nat Rev Immunol 2008; 8: 753-763.
Obinata H & Hla T: Esfingosina 1-fosfato em coagulação e inflamação. Semin Immunopathol 2012; 34: 73-91.
Thuy AV, et al: Esfingosina 1-fosfato no sangue: função, metabolismo, e destino Fisiol Biochem 2014; 34: 158-171.
Baeyens A, et al: Trends Immunol 2015; 36: 778-787.
Hla T, et al: Biochim Biophys Acta 2008; 1781: 477-482.
Cartier A, Hla T: Esfingosina 1-fosfato: sinalização lipídica em patologia e terapia. Ciência 2019; 366: eaar5551.
Aoki M, et al: Sphingosine-1-Phosphate Signaling in Immune Cells and Inflammation: Roles and Therapeutic Potential. Mediadores Inflamm 2016; 2016: 8606878.
Brunkhorst R, et al.: Fingolimod para o tratamento de doenças neurológicas – estado de jogo e perspectivas futuras. Célula frontal Neurosci 2014; 8: 283.
Schwab SR, Cyster JG, et al: Finding a way out: linfocyte egress from lymphoid organs. Nature Immunol 2007; 8(12): 1295-1301.
Karuppuchamy T, et al: O receptor-1 de esfingosina-1-fosfato (S1P 1) é expresso por linfócitos, células dendríticas, e endotélio e modulado durante a doença inflamatória intestinal. Mucosal Immunol 2017; 10: 162-171.
Danese S, et al: Targeting S1P in Inflammatory Bowel Disease: New Avenues for Modulating Intestinal Leukocyte Migration. J Crohns Colitis 2018; 12(2): S678-S686.
Suh JH, Saba JD: Esfingosina-1-fosfato em doença inflamatória intestinal e cancro do cólon associado às colites: a gordura está no fogo. Transl Cancer Res 2015; 4: 469-483.
Neurath MF: Citocinas na doença inflamatória intestinal. Nat Rev Immunol 2014; 14: 329-342.
Guan Q: Uma Revisão Abrangente e Actualização sobre a Patogénese da Doença Inflamatória do Colo Inflamatório. J Immunol Res. 2019; 2019: 7247238.
Souza HSP, Fiocci C: Immunopathogenesis of IBD: actual estado da arte. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13: 13-27.
Scott FL, et al: Ozanimod (RPC1063) é um potente receptor-1 (S1P1) e receptor-5 (S1P5) de esfingosina-1-fosfato agonista com actividade auto-imune modificadora de doenças. Br J Pharmacol 2016; 173: 1778-1792.
Suplemento à Scott FL, et al: Br J Pharmacol 2016; 173: 1778-1792.
D’Haens G, et al. UEGW (virtual) 2021. Apresentação P0386. Efeito do tratamento com ozanimod e descontinuação na contagem linfocitária absoluta em doentes com colite ulcerativa moderada a severamente activa: resultados de um ensaio aleatório de fase 3.
Harris S, et al: Efeito do modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato ozanimod nos subtipos de leucócitos em EM recaída. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7(5): 1-10.
ZEPOSIA, Informação sobre o produto, www.swissmedicinfo.ch; 05.2022. Bristol-Myers Squibb Company.
Sandborn WJ, et al: Ozanimod como Terapia de Indução e Manutenção para a Colite Ulcerativa. N Engl J Med. 2021; 385:1280-1291.
Sandborn WJ, et al: Apêndice suplementar. N Engl J Med 2021; 385: 1280-1291.
Danese S, et al: UEGW (virtual) 2021. Apresentação P0442. Segurança a longo prazo do ozanimod em pacientes com colite ulcerosa moderada a severamente activa (UC) e estudos de esclerose múltipla recorrente (EM).
D’Haens G, et al.: DDW (virtual) 2021. Apresentação oral. Apresentação número 128. Segurança do Ozanimod em Pacientes com Colite Ulcerativa Moderadamente Activa ao Longo do Tempo: Análise Conjunta da Fase 2, Fase 3, e Ensaios de Extensão de Rótulo Aberto.
Rieder F, et al.: DDW (virtual) 2021. Apresentação de poster. Cartaz número Fr513. Incidência de Infecções em Pacientes com Colite Ulcerativa Moderadamente Activa a Severamente Activa Tratados com Ozanimod e Relação com Linfopenia Significativa: Resultados de uma Análise de Segurança Partilhada.
Long M: AIBD 2021. Apresentação de cartazes. Cartaz Número 038. Efeitos Cardíacos da Primeira Dose de Ozanimod em Pacientes com Colite Ulcerativa Moderadamente Activa e Esclerose Múltipla Relapsante.
Armuzzi A: ECCO 2022. Número de apresentação oral DOP 045. Segurança cardíaca a longo prazo do ozanimod na fase 3 do programa clínico de colite ulcerosa e esclerose múltipla em recidiva.
Lamb YN, et al: Ozanimod: Primeira Aprovação. Drogas 2020; 80: 841-848.
Comi G, et al: Segurança e eficácia de ozanimod versus interferon beta-1a na esclerose múltipla recorrente (SUNBEAM): um ensaio multicêntrico, aleatório, mínimo de 12 meses, fase 3. Lancet Neurol 2019; 18: 1009-1020.
Cohen JA, et al: Segurança e eficácia de ozanimod versus interferon beta-1a na esclerose múltipla recorrente (RADIANCE): um ensaio multicêntrico, randomizado, 24 meses, fase 3. Lancet Neurol 2019; 18: 1021-1033.