Princípios da terapia medicamentosa

Um diagnóstico confirmado, pacientes que estão convencidos do sentido e do objectivo do tratamento, pode parecer banal, mas no que diz respeito a um possível tratamento medicamentoso ao longo da vida, estes aspectos são altamente relevantes. Para além de uma panorâmica compacta de diferentes substâncias activas, são discutidas características especiais do tratamento com medicamentos em crianças.

As crises epilépticas e as crises epilépticas são situações clínicas comuns e são conhecidas há milhares de anos. Já em comprimidos cuneiformes desde o tempo dos babilónios no século II a.C. BC os primeiros textos médicos sobre epilepsia são registados. Ao longo dos séculos, portanto, um número correspondentemente grande e variedade de procedimentos tem sido utilizado para tratar as crises epilépticas. Embora Hipócrates já tivesse escrito cerca de 500 a.C. A epilepsia era considerada como uma doença originária do cérebro, mas este conhecimento foi esquecido e assim durante muito tempo (e ainda hoje em algumas regiões do mundo) os pacientes com epilepsia eram considerados como possuídos por demónios e tratados com exorcismos religiosamente justificados e outras medidas. Apenas no século XVII/18 e especialmente no século XIX , a visão científica de hoje prevaleceu lentamente [1]. O ginecologista da Rainha Vitória, Sir Charles Locock, descreveu pela primeira vez o efeito anti-epiléptico do brometo de potássio em Lancet, em 1857, estabelecendo assim o moderno tratamento medicamentoso da epilepsia [2]. Em 1912, foi acrescentado outro medicamento, o fenobarbital, que ainda hoje desempenha um papel no tratamento de epilepsia. Desde então, foram descobertas ou testadas várias substâncias. (Fig. 1), embora nenhuma destas substâncias tenha ainda demonstrado ter um efeito anti-epiléptico real, apenas um anticonvulsivo, ou seja, um efeito supressor da apreensão. Por conseguinte, seria mais correcto falar de anticonvulsivos e não de antiepilépticos.

Para poder realizar uma boa terapia medicamentosa para epilepsia, o diagnóstico de epilepsia deve primeiro ser confirmado. Isto pode parecer banal, mas não é de modo algum assim na prática clínica diária, pois muitas vezes, especialmente no início da epilepsia, apenas estão disponíveis descrições rudimentares de convulsões e a taxa de diagnósticos incorrectos é espantosamente elevada. Em particular, a síncope causada, por exemplo, por arritmia cardíaca ou desregulação circulatória pode também ser acompanhada por descargas clónicas e, assim, fingir uma convulsão epiléptica tónico-clónica. As perturbações funcionais ou do movimento hipercinético, como a mioclonia, também devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. Uma vez que o tratamento da epilepsia, especialmente em adultos, resulta frequentemente em terapia medicamentosa para toda a vida e requer um elevado nível de adesão à terapia, o paciente deve ser convencido do sentido e do objectivo do tratamento. Em caso de incerteza, deve ser considerado um exame EEG vídeo a longo prazo para confirmar o diagnóstico.

Causas

Para além da história médica e da descrição da convulsão, o EEG e a imagem, de preferência uma ressonância magnética, são utilizados principalmente para diagnosticar epilepsia. O progresso técnico dos dispositivos de MR também deve ser tido em conta aqui, para que, se a RM for negativa, uma repetição com um dispositivo mais recente e um desempenho com protocolos especiais de RM de epilepsia possa ser útil. O objectivo do diagnóstico é esclarecer a causa ou causa da doença da forma mais precisa possível. classificação em síndrome de epilepsia pode ser alcançada, o que influencia a selecção do anticonvulsivo apropriado.

Naturalmente, as causas da epilepsia em crianças e adultos diferem em certa medida. Em crianças, por exemplo, predominam as epilepsia devido à predisposição genética (por exemplo, epilepsia de ausência e epilepsia de Rolando), devido a malformações congénitas do cérebro ou asfixia perinatal, bem como convulsões devidas a perturbações metabólicas (por exemplo, epilepsia dependente da vitamina B6). As epilepsia devidas a danos cerebrais adquiridos também ocorrem em crianças. Ao contrário das crianças, no entanto, estas representam de longe a maior proporção de novas epilepsia nos adultos. Devido às alterações demográficas, a incidência de epilepsia na velhice está a aumentar significativamente, o que leva a novos desafios na terapia medicamentosa neste grupo etário (Fig. 2).

Epileptologia pediátrica

No contexto do diagnóstico e terapia de epilepsia em crianças, a fase de desenvolvimento e a idade das crianças são acrescentadas como dimensões adicionais. Assim, a frequência e o tipo de epilepsia diferem significativamente nos respectivos grupos etários pediátricos. Historicamente, não ficou claro durante muito tempo como classificar as muitas síndromes dentro do grande grupo de perturbações convulsivas; aqui, o desenvolvimento do diagnóstico EEG por Hans Berger em meados do século passado trouxe grandes progressos. Exemplos incluem epilepsia Watanabe, síndrome de West, Rolando epilepsia e ausências de epilepsia. A epilepsia Watanabe, por exemplo, são as convulsões benignas do recém-nascido que ocorrem nos primeiros três meses e desaparecem no final do primeiro ano de vida. A síndrome de West foi descrita pela primeira vez por William James West em 1841 em Tonbridge, retratando o flash característico das convulsões de Nick Salam. A síndrome de West é uma epilepsia generalizada associada a espasmos e ocorre tipicamente entre os três e seis meses de idade. É desencadeada por uma variedade de causas possíveis (poliatiologia). A síndrome de West é um bom exemplo de como causas diferentes conduzem a um caminho final patofisiológico comum e apresentam assim o mesmo quadro clínico electroencefalográfico e semiológico. Outro distúrbio de convulsões pediátricas clássico é a epilepsia de Rolando, a epilepsia focal idiopática benigna. Isto também tem uma idade típica e ocorre sobretudo em crianças de tenra idade e crianças em idade escolar. Característico é o início com formigamento paraestésico e expressões motoras na área do rosto e não raro com prisão da fala. O EEG mostra clássicos trifásicos “ondas agudas” sobre a região central. Nas crianças ligeiramente mais velhas, observa-se a clássica absencenepilepsia juvenil, que é acompanhada de rigidez e falta de capacidade de resposta. Muitas vezes o diagnóstico suspeito é feito por professores porque as crianças parecem ausentes nas aulas devido ao “devaneio”. O EEG mostra paroxismo generalizado de 3/s de pico de onda durante as ausências.

Deste excerto de síndromes de epilepsia pediátrica já se pode adivinhar que a terapia deve ser específica de acordo com a caracterização da síndrome de epilepsia [5].

Terapia com medicamentos para crianças

A escolha do anticonvulsivo para terapia a longo prazo em crianças é decisivamente influenciada pela caracterização do distúrbio convulsivo. Para além da síndrome de epilepsia, outros aspectos como o desenvolvimento e o objectivo terapêutico são, naturalmente, também decisivos para a escolha. Contudo, para todas as epilepsia, o tratamento agudo de uma convulsão depende de uma benzodiazepina, geralmente midazolam ou clonazepam. As formas oral, rectal e nasal de midazolam estão disponíveis para o ambiente ambulatorial.

Para as epilepsia Watanabe e epilepsia infantil benigna, a carbamazepina ou oxcarbazepina tornaram-se populares. A síndrome ocidental é classicamente tratada com um regime que inclui vigabatrina e esteróides. A epilepsia de Rolando é tratada classicamente principalmente com sultiam ou oxcarbazepina, enquanto as ausências são geralmente tratadas com etosuximida.

Para além destas clássicas síndromes de epilepsia, existem naturalmente também epilepsia em crianças que são o resultado de mudanças estruturais, por exemplo, após um acidente ou uma infecção. Lamotrigina, levetiracetam ou oxcarbazepina tornaram-se aqui estabelecidos, semelhantes aos utilizados em adultos. Em muitas outras síndromes de epilepsia, tais como a epilepsia mioclónica juvenil ou a síndrome de Lennox-Gastaut, bem como a epilepsia mioclónica astática, o valproato estabeleceu-se como a droga de primeira escolha [7].

A regra geral em epileptologia pediátrica é visar a monoterapia se possível para evitar efeitos negativos sobre o desenvolvimento da criança [6]. Ao considerar os objectivos do tratamento, é importante ter em mente que o grau de mobilidade da criança tem uma influência decisiva sobre o objectivo do tratamento. Por exemplo, uma criança que se desloca no trânsito ou que vai para a piscina corre um risco significativamente maior de apreensão do que uma criança imóvel. Com o aumento da idade e independência dos pais, outros aspectos como a tomada de medicamentos de forma independente e o cumprimento da terapia também vêm à tona.

Em muitas síndromes de epilepsia, um número não insignificante de pacientes estará livre de convulsões mesmo sem medicação após a conclusão da maturação cerebral, de modo que o epileptologista pediátrico deve planear uma tentativa de cessação. Deve portanto ser discutida com a família numa fase inicial quando e como uma tentativa de escoamento poderia ter lugar, mesmo que ainda sejam vários anos no futuro. Além disso, para os pacientes que ficarão dependentes de anticonvulsivos para o resto das suas vidas, é importante assegurar que sejam prestados cuidados contínuos durante a transição da medicina pediátrica para a medicina adulta.

Terapia com medicamentos para adultos

Após o diagnóstico de epilepsia ter sido confirmado, deve ser discutido com o doente qual o sintoma alvo que deve ser tratado. Na maioria dos casos, estas serão as “grandes” convulsões tónico-clónicas bilaterais (“grand mal”), que representam um fardo considerável para as pessoas afectadas, mas claro que também para os seus familiares, e implicam um risco de ferimentos até à morte súbita inesperada (SUDEP – “morte súbita inesperada em doentes com epilepsia”). Mesmo as apreensões puramente focais até então podem ocasionalmente levar a uma grande apreensão tónico-clónica que se espalha bilateralmente com as correspondentes consequências. Alguns pacientes notam ou não estão conscientes do não se lembram dos seus ataques, razão pela qual o termo “sem ataques” é muitas vezes difícil na prática clínica diária. Ataques epilépticos repetidos resp. uma elevada frequência de convulsões (incluindo convulsões subclínicas) também pode levar a perturbações cognitivas no decurso da doença [8]. A indicação de tratamento deve, portanto, ser discutida com o paciente no caso individual em questão.

O tratamento começa então com um anticonvulsivo apropriado (ver abaixo), que é doseado até uma dose alvo inicial. Se ocorrerem outras convulsões sob esta dose, a dose desta preparação deve primeiro ser esgotada até ao limite de tolerância antes de se estabelecer uma mudança para outra substância ou terapia combinada (add-on). O limiar de tolerância varia muito, dependendo da substância e do indivíduo.

Actualmente estão disponíveis várias substâncias para o tratamento de epilepsia em adultos. Os agentes mais utilizados actualmente são lamotrigina, levetiracetam, valproato e carbamazepina, com novas preparações a chegar ao mercado a toda a hora. Contudo, as substâncias mais recentes não são necessariamente mais eficazes em comparação com as substâncias mais antigas, mas têm significativamente menos efeitos secundários e normalmente também menos interacções com outros  medicamentos  [7]. No entanto, nos grandes ensaios de medicamentos, que são geralmente realizados em doentes com epilepsia refratária, uma certa proporção de doentes (cerca de 10-20%) ficam mesmo livres de convulsões com uma nova substância, de modo que um ensaio terapêutico correspondente com uma nova substância pode muito bem ser justificado.

Lamotrigina: Esta preparação está disponível desde meados da década de 1990 e é normalmente muito bem tolerada sem efeitos secundários. Pode ser utilizado tanto para epilepsia focal (estrutural) como para epilepsia generalizada. É apenas um bloqueador oral do canal de sódio.  A principal desvantagem é que tem de ser doseada muito lentamente para evitar as temidas reacções alérgicas da pele, que podem ir até à síndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson, que põe em risco a vida. A primeira dose alvo habitual é 150 mg (nos idosos) e 200 mg (dose padrão) e só é atingida após 4-6 semanas. Devido à longa meia-vida de cerca de 24-35 horas, a lamotrigina também só pode ser administrada uma vez por dia. Se necessário, a dose pode muitas vezes ser aumentada significativamente até 500-800 mg por dia durante o tratamento devido à boa tolerabilidade [9].

A utilização durante a gravidez é possível e apenas associada a um ligeiro aumento do risco de malformação [10]. Na vida quotidiana, algumas interacções medicamentosas relevantes da lamotrigina devem ser notadas: por exemplo, o etinilestradiol nos contraceptivos hormonais com componentes de estrogénio e progestagénio (“pílula”) pode praticamente reduzir para metade o nível plasmático de lamotrigina, o que, por um lado, pode levar a uma protecção insuficiente contra convulsões enquanto se toma a pílula e, por outro lado, a níveis significativamente aumentados com os correspondentes efeitos secundários durante a pausa da pílula. [11]. Por conseguinte, as mulheres devem ser aconselhadas em conformidade, e recomendamos ou uma preparação apenas de progestogénio ou um DIU para a terapia com lamotrigina. No caso de terapias combinadas, a interacção com o valproato, em particular, deve ser tida em conta. O Valproate inibe significativamente a decomposição da lamotrigina, pelo que deve ser escolhido um regime de dose superior muito mais lento e uma dose total mais baixa de lamotrigina [9]. Por outro lado, esta combinação é frequentemente muito bem sucedida devido à lenta metabolização e, portanto, apenas pequenas flutuações nos níveis.

Levetiracetam: Esta preparação pode ser utilizada para epilepsia focal e também generalizada e está disponível tanto em comprimidos como em xarope e para uso intravenoso, de modo que desempenha um papel importante na terapia aguda em hospital. A primeira dose alvo é de 750 mg (idosos) a 1000 mg (dose padrão). Pode ser aumentado para aproximadamente 4000 mg e é dado duas vezes por dia (meia-vida aproximadamente 7 horas). O efeito é mediado através da proteína SV2 da vesícula pré-sináptica. Levetiracetam dificilmente está ligado a proteínas plasmáticas e não tem praticamente nenhum potencial de interacção. Contudo, sintomas psiquiátricos tais como irritabilidade, agitação interior, agressividade, ansiedade e depressão podem ocorrer como efeitos secundários principais. Na literatura, a taxa destes efeitos secundários é dada como 10-15%; na prática clínica, esta taxa parece ser ainda mais elevada, a 20-30%, mesmo que nem sempre conduza a uma mudança na terapia. A utilização em doentes com problemas de comportamento e/ou lesões cerebrais frontais, por exemplo, não é, portanto, favorável. Levetiracetam tem um bom efeito sobre a mioclónia. Juntamente com a lamotrigina, é a droga de primeira escolha na gravidez.

Um outro desenvolvimento do levetiracetam é o brivaracetam ^(Briviact®), que foi aprovado como o mais recente anticonvulsivo na Suíça no final de 2016. Esta preparação tem menos efeitos secundários psiquiátricos que o levetiracetam com (pelo menos) o mesmo bom efeito, a dose alvo é de 100-200 mg, dividida em duas doses, pode ser doseada rapidamente resp. a dose alvo pode ser iniciada directamente. Ao mudar de levetiracetam para brivaracetam (por exemplo, devido a sintomas psiquiátricos), uma mudança pode ser feita “de um dia para o outro” a uma proporção de 10-15 para 1 (por exemplo, 1000 mg levetiracetam para 100 mg brivaracetam).

Valproato: O valproato é uma substância que foi descoberta nos anos 60 e ainda desempenha um papel importante no tratamento de epilepsia. Funciona provavelmente reforçando os mecanismos GABAergic e é utilizado em epilepsia focal, bem como em epilepsia generalizada. Especialmente para estes últimos, é muitas vezes considerada a terapia mais eficaz. A primeira dose habitual é de 1000 mg, dividida em duas doses, embora a preparação de libertação prolongada também só possa ser administrada uma vez por dia. Ao contrário da maioria dos outros anticonvulsivos, o valproato é predominantemente metabolizado hepaticamente, pelo que também pode ser utilizado em insuficiência renal. Os efeitos secundários mais relevantes são um ganho de peso frequentemente significativo e uma possível desaceleração cognitiva. O valproato é um potente inibidor enzimático, pelo que as interacções relevantes devem ser tidas em conta durante o tratamento na prática clínica. Quando combinada com a lamotrigina, a degradação da lamotrigina é inibida, o que aumenta significativamente o nível de lamotrigina e pode assim levar a sinais de intoxicação (ver acima). A terapia antibiótica com carbapenem pode causar uma queda significativa nos níveis de valproato em 24 a 48 horas, o que pode levar ao estado de epilepsia [12]. O metabolismo no fígado pode levar a um aumento da produção de amoníaco, o que pode causar encefalopatia. Para mulheres em idade fértil, resp. Não deve ser utilizado da mesma forma devido à sua considerável teratogenicidade. só deve ser utilizado após uma avaliação detalhada dos riscos e benefícios e uma declaração escrita de consentimento da mulher em questão (ver também a secção Gravidez).

Carbamazepina: A carbamazepina também foi descoberta nos anos 60. É um bloqueador de canais de sódio utilizado para epilepsia focal. Nas epilepsia generalizada, pode haver um agravamento da situação de convulsões, especialmente mioclonias e ausências. A primeira dose alvo habitual é de 800 mg, dividida em duas doses (meia-vida devido à auto-indução 16-24 horas, com uma dose única de cerca de 36 horas [9]). O efeito secundário mais relevante da carbamazepina é a vertigem, por vezes com nistagmo, devido ao seu estreito alcance terapêutico. As reacções cutâneas também não são incomuns com carbamazepina, que está associada a alelos HLA específicos, que estão principalmente presentes em japoneses, chineses e tailandeses, mas um pouco menos frequentemente em caucasianos. Como a carbamazepina é um forte indutor de enzimas e, portanto, há muitas interacções medicamentosas, a sua utilização em doentes idosos é frequentemente limitada, embora em si mesma tenha um bom efeito anticonvulsivo. Pode ser utilizado em gravidez, embora as taxas de aborto sejam um pouco mais elevadas do que com lamotrigina e levetiracetam [10].

Situações especiais –  Gravidez

Há uma necessidade particular de aconselhamento para mulheres jovens em idade fértil com epilepsia no que diz respeito a uma possível gravidez. A epilepsia per se não é uma razão para não engravidar e em mais de 90% dos casos as mulheres com epilepsia geralmente dão à luz crianças saudáveis sem complicações. No entanto, há algumas coisas importantes a considerar [13]. A substituição do ácido fólico já deve ser iniciada se uma criança for desejada, ou seja, antes de ocorrer a gravidez (ver também o artigo sobre epilepsia e o desejo de ter filhos na página 18 desta edição).

O mais importante é certamente o cenário ideal de medicação para proteger a mulher e o bebé por nascer de convulsões durante a gravidez. A primeira escolha em mulheres grávidas é a lamotrigina e o levetiracetam, que mostraram apenas um risco ligeiramente maior de malformação em grandes estudos de registo prospectivos (por exemplo, registo EURAP) [10]. Em contraste com a lamotrigina e o levetiracetam, o risco de malformação é muito elevado com valproato (dependente da dose até cerca de 45%(!), especialmente defeitos do tubo neural, mas também deficiências cognitivas da criança [14]). O efeito teratogénico aqui existe sobretudo nas primeiras semanas de gravidez, quando a mulher frequentemente nem sequer sabe que está grávida, de modo que o valproato não deve ser utilizado em mulheres em idade fértil, se possível; os avisos correspondentes (“carta de mão vermelha”) foram emitidos pelas autoridades reguladoras. Seria desejável incluir todas as mulheres com epilepsia e uma terapia com anticonvulsivos num registo de gravidez como o registo EURAP acima mencionado, a fim de obter declarações ainda mais fiáveis sobre a teratogenicidade das substâncias individuais. Os formulários correspondentes podem ser descarregados da Internet e preenchidos por qualquer médico e enviados para um centro de estudos apropriado.

Limites da terapia – cirurgia de epilepsia

Embora a ausência de convulsões seja frequentemente o objectivo principal do tratamento, este só é alcançado em cerca de 60-70% dos doentes em média – dependendo da síndrome de epilepsia. Mesmo com terapias combinadas, apenas alguns pacientes se tornam, além disso, livres de convulsões. Estas taxas não aumentaram significativamente nas últimas décadas, mesmo com medicamentos mais recentes. Portanto, para além da verificação do diagnóstico de epilepsia e da conformidade, a cirurgia de epilepsia também deve ser considerada numa fase inicial. Isto pode levar a uma recuperação permanente da epilepsia em doentes adequados com epilepsia focal em até cerca de 80-90%, dependendo da origem da convulsão. Nos últimos anos, portanto, começou aqui um repensar longe da cirurgia de epilepsia como último recurso para uma terapia de (quase) primeira escolha (por exemplo, no caso da epilepsia do lóbulo temporal mesial com esclerose hipocampal – ver também o artigo sobre o tratamento cirúrgico na página 26 nesta edição. [15]).

Enquanto em algumas epilepsia de infância e adolescência a doença é conhecida por “curar”, este é raramente o caso na idade adulta. No entanto, uma tentativa de descontinuação cautelosa pode ser justificada em certas circunstâncias (DD diagnóstico incorrecto no passado?). Por outro lado, se a causa da epilepsia persistir (por exemplo, malformação, defeito pós-traumático ou pós-isquémico) e o doente estiver livre de convulsões, isto não deve ser comprometido.

Pragmaticamente, reduzimos a dose para uma dose baixa em epilepsia generalizada, a longo prazo livre de convulsões e a pedido explícito do paciente, ao mesmo tempo que realizamos verificações de EEG (o EEG é mais adequado para prever o risco de recorrência de convulsões em epilepsia generalizada do que em epilepsia focal). Em seguida, realizamos a etapa final da dosagem sob monitorização de longo prazo por vídeo-EEG, mas existe ainda, evidentemente, um certo risco residual de uma convulsão de recaída, que o paciente deve estar preparado para suportar.

Mensagens Take-Home

• O diagnóstico de epilepsia deve ser confirmado.
• A frequência e o tipo de epilepsia diferem significativamente nos grupos etários pediátricos.
• A escolha do medicamento antiepiléptico para terapia a longo prazo em crianças é decisivamente influenciada pela caracterização do distúrbio convulsivo.
• Em muitas síndromes de epilepsia, os pacientes ficarão sem convulsões sem medicação uma vez terminada a maturação do cérebro, pelo que também deve ser planeada uma tentativa de cessação a longo prazo.
• Na epileptologia pediátrica, a monoterapia deve ser prosseguida sempre que possível.
• As doses devem ser aumentadas a partir da primeira dose alvo de acordo com as convulsões até ao limite de tolerância; só depois se deve mudar para outra preparação ou suplemento (terapia combinada/ para adultos).
• As interacções medicamentosas devem ser consideradas: A carbamazepina é um indutor enzimático, o valproato é um inibidor enzimático, os carbapenems podem baixar drasticamente os níveis de valproato.
• O Valproate não deve ser utilizado em mulheres em idade fértil, se possível.

Literatura:

1. Gonzalo A (ed.): Introdução à Epilepsia. Imprensa da Universidade de Cambridge; 2012.
2. Brody MJ: Terapia anti-epiléptica com medicamentos – a história até agora. Apreensão 2010 Dez; 19(10): 650-655.
3. Werhahn KJ: Epilepsia nos idosos. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(9): 135-142.
4. Olafsson E, et al: Incidência de ataques não provocados e epilepsia na Islândia e avaliação da classificação da síndrome da epilepsia: um estudo prospectivo. Lancet Neurol 2005; 4: 627-634
5. Broser P, Maier O: Encefalopatias epilépticas infantis precoces. Epileptologia 2016; 33: 95-101.
6. Pellock JM, Bourgeois BFD, Dodson WE (eds.): Epilepsia Pediátrica. Nova Iorque, Demos, 2007.
7. Steinhoff B, Bast T: Vademecum Antiepilepticum. Sociedade Alemã de Epileptologia 2017.
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9. Swissmedic: www.compendium.ch. Recuperado em Julho de 2018
10. Tomson T, et al: Risco comparativo de grandes malformações congénitas com oito medicamentos antiepilépticos diferentes: um estudo de coorte prospectivo do registo do EURAP. Lancet Neurol 2018 Jun; 17(6): 530-538.
11. Sabers A, et al: Níveis plasmáticos de lamotrigina reduzidos por contraceptivos orais. Res. Epilepsia 2001 Nov; 47(1-2): 151-144.
12. Sutter R, Rüegg S, Tschudin-Sutter S: Apreensões como eventos adversos de medicamentos antibióticos: Uma revisão sistemática. Neurologia 2015 Oct 13; 85(15): 1332-13341.
13. Voinescu PE, Penell PB: Gestão da epilepsia durante a gravidez. Perito Rev. Neurother 2015; 15(10): 1171-1187.
14. Meador KJ et al: Exposição a drogas antiepilépticas fetais e resultados cognitivos aos 6 anos de idade (estudo NEAD): um estudo observacional prospectivo. Lancet Neurol 2013 Mar; 12(3): 244-252.
15. Steinhoff BJ, Staack AM: Existe um local para o tratamento cirúrgico da epilepsia não-farmacoresistente? Epilepsy Behav 2018.
16. Golyala A, Kwan P: Desenvolvimento de drogas para epilepsia refractária: Os últimos 25 anos e mais além; Apreensão 2017 Jan; 44: 147-156.

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2018; 16(5): 12-17.