A imunoterapia é um dos marcos da terapia do cancro. No entanto, a selecção de pacientes particularmente adequados continua a ser um grande desafio para a utilização na primeira linha.
Dr. Curioni, a imunoterapia está a tornar-se cada vez mais importante na terapia do cancro do pulmão. Quais são os desenvolvimentos mais excitantes neste momento?
Dr. Curioni:
Na Conferência Mundial sobre o Cancro do Pulmão em Toronto, em Setembro de 2018, foram apresentados vários estudos chamados de “mudança de práticas”, tanto no carcinoma de células não pequenas (NSCLC) como no carcinoma de pequenas células (SCLC). Em pacientes com SCLC, a adição de atezolizumab à quimioterapia padrão contendo platina melhorou a sobrevivência global e sem progressão (ensaio IMpower 133). Nos últimos 10-20 anos, tal progresso foi alcançado pela primeira vez neste grupo de doentes. Recomendamos agora esta terapia combinada para pacientes com SCLC na primeira linha.
Nos pacientes do NSCLC, há também novos dados promissores sobre pembrolizumab e atezolizumab no cenário de primeira linha. No ensaio KEYNOTE407, adicionar pembrolizumab à quimioterapia melhorou significativamente o prognóstico em doentes com carcinoma epidermoide em comparação com a quimioterapia apenas. Isto é também “mudança prática” e é apoiado por dados semelhantes para imunochemoterapia com atezolizumab em NSCLC avançado recentemente mostrado no ASCO 2018 e ESMO 2018 (estudos IMpower130/131/132). De acordo com estes dados, a imunochemoterapia também deve ser preferida neste grupo de pacientes. Contudo, há ainda muitas questões sobre a melhor selecção de pacientes para esta terapia combinada. A assinatura de mutações e interferon-gamma desempenha aqui um papel importante.
Também importantes para a prática são os dados do ensaio PACIFIC em doentes da fase IIIa e b NSCLC mostrados em Toronto. Aqui, a quimioradioterapia foi realizada com ou sem o uso adicional de imunoterapia com durvalumab. A sobrevivência global foi significativamente melhor no grupo de pacientes com imunoterapia adicional (sobrevivência de 2 anos 66,3% vs. 55,6% placebo, p=0,005) [1]. Conclusão: Os pacientes com NSCLC avançados são cada vez mais tratados com uma terapia combinada de imunoterapia e quimioterapia (fase IV) ou de imunoterapia e quimioradioterapia (fase IIIa e b). Isto abre um novo grande capítulo em imunoterapia.
Qual é o status quo na sua clínica – ou seja, qual é a proporção de pacientes NSCLC actualmente a serem tratados com imunoterapia de primeira linha?
Na fase avançada, estes são praticamente todos os pacientes sem mutações do condutor, dependendo da aprovação. Na fase IIIa e b, os pacientes recebem imunoterapia em combinação com radiochemoterapia; na fase IV, todos os pacientes recebem ou imunoterapia sozinhos ou terapia combinada com quimioterapia. Já existe uma aprovação para pembrolizumab na primeira linha da etapa IV. A decisão pela imunomonoterapia ou terapia combinada depende dos biomarcadores. Se a expressão PD-L1 for ≥50%, pode ser tratada apenas com imunoterapia; se a expressão for <50%, contamos com a terapia combinada.
Já existem dados de estudo que os inibidores de pontos de controlo utilizados para o trabalho de imunoterapia funcionam independentemente da expressão PD-L1. Qual será ainda a importância deste biomarcador para a selecção de doentes no futuro?
Para pembrolizumab, os dados do ensaio até agora só se aplicam a doentes com expressão PD-L1 ≥50%; para nivolumab e ipilimumab, a expressão PD-L1 parece ser menos relevante no NSCLC avançado quando a carga de mutação tumoral (TMB) é elevada. No ensaio CheckMate-227, a sobrevivência sem progressão foi significativamente melhorada com esta terapia de combinação imunitária em comparação com a quimioterapia apenas em pacientes NSCLC cujos tumores mostraram muitas mutações (corte ≥10 mutações/megabase) (42,6% vs. 13,2% após um ano) [2]. No entanto, um comunicado de imprensa não mostrou diferenças na sobrevivência global entre os dois grupos. Por conseguinte, até agora é muito especulativo tirar já conclusões a partir destes dados. No entanto, como já sabemos por outras entidades tumorais, a carga de mutação tumoral pode ser um marcador preditivo para a utilização de imunoterapia.
Vamos falar sobre o desenvolvimento da terapia do cancro do pulmão. Quão grande é a hipótese de, no futuro, a maioria dos doentes poder ser tratada sem quimioterapia?
Temos os dados da terapia de combinação imunológica de primeira linha com nivolumab e ipilimumab, que alcançou uma alta taxa de resposta em praticamente todos os pacientes NSCLC. Esta terapia combinada poderia, portanto, ser já actualmente uma alternativa para os pacientes que não querem quimioterapia. No entanto, ainda não sabemos se isto irá melhorar o prognóstico para todos os doentes.
No futuro, muitas novas terapias de combinação imunológica, também com novos alvos, estarão disponíveis, não só para fases avançadas do cancro do pulmão, mas provavelmente também em fases anteriores. Seria ideal conhecer tão bem o sistema imunitário do paciente e as células cancerosas que o sistema imunitário poderia ser especificamente activado contra este cancro. Talvez, a caminho de um tratamento sem quimioterapia no futuro, a vacinação imunitária com células T também possa ajudar.
Mencionou a aceitação da terapia do cancro por parte dos doentes. Quão relevante é este factor na sua clínica quando escolhe uma terapia do cancro do pulmão?
Deve haver tempo suficiente para o aconselhamento do doente. Há dez anos atrás só havia quimioterapia, agora há muitas outras opções sobre as quais os pacientes precisam de ser instruídos. Devemos dizer abertamente ao paciente que não podemos prever se ele irá responder ou não, ou se irá ter efeitos secundários graves sob uma terapia ou não. Evidentemente, os desejos do paciente também devem ser tidos em conta. Por exemplo, para uma pessoa de 80 anos, a qualidade de vida pode ser mais importante do que o tempo de sobrevivência; muitos pacientes querem evitar a queda de cabelo se possível, e há muitos pacientes, muitas vezes mais jovens, que estão dispostos a suportar todos os efeitos secundários para uma terapia eficaz.
A imunoterapia é considerada como um tratamento muito mais tolerável do que a quimioterapia. Como se avalia o risco de efeitos secundários da imunoterapia?
Temos de distinguir entre imuno-monoterapia e terapia de imuno-combinação. Claro que, ao comparar a imunoterapia directamente com a quimioterapia, as vantagens estão claramente do lado da imunoterapia. Os pacientes podem também sofrer de fadiga com imunoterapia, mas em menor grau do que com quimioterapia. A quimioterapia tem efeitos secundários tais como infecções, náuseas, etc., que são normalmente muito menos comuns com a imunoterapia. No entanto, há cerca de 5% das pessoas tratadas que também têm efeitos secundários graves, por exemplo, inflamação dos pulmões ou dos intestinos ao coração. É preciso estar atento a estes efeitos secundários. No entanto, a imunoterapia é sem dúvida muito melhor tolerada do que a quimioterapia e podemos geralmente gerir muito melhor os efeitos secundários.
Se a imunoterapia for utilizada na primeira linha, que consequências tem isto para a escolha das linhas subsequentes?
Se os pacientes tiverem sido tratados com imunomonoterapia em primeiro lugar, o segundo passo seria a quimioterapia. Se apenas fosse utilizada quimioterapia em primeiro lugar, seria administrado um tipo diferente de quimioterapia na segunda linha. As imunoterapias sequenciais estão actualmente disponíveis apenas em ensaios. Ainda não sabemos, mas podemos tentar uma rechamada, o que significa tratar pacientes que não responderam à imunoterapia ou imunochemoterapia com outra terapia imunoterapêutica ou outra terapia combinada. Isto está actualmente a ser investigado em tumores torácicos. Contudo, não devemos esquecer que os conceitos terapêuticos acima mencionados com quimioterapia e imunoterapia no cancro do pulmão só se aplicam a doentes sem alterações tratáveis, ou seja, sem activação de, por exemplo, EGFR ou ALK. Se tais mutações tratáveis estiverem presentes – o que é o caso em cerca de 15% dos doentes com cancro do pulmão – a terapia orientada é e continua a ser o padrão. Apenas na segunda linha pode ser considerado o uso de imunoterapia ou imunochemoterapia.
Entrevista: Roland Fath
Literatura:
- Antonia SJ, et al: Sobrevivência Global com Durvalumab após Quimioradioterapia na Fase III do NSCLC. NEJM 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697.
- Hellmann MD, et al: Nivolumab mais ipilimumab no cancro do pulmão com uma elevada carga mutacional tumoral. N Engl J Med 2018 31 de Maio; 378(22): 2093-2104.
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(6): 2-3
