O 24º Congresso Alemão do Cancro da Pele teve lugar de 11 a 13 de Setembro de 2014 em Frankfurt am Main. A seguir, são apresentados alguns estudos casuísticos interessantes, de coorte, retro e prospectivos de diferentes hospitais alemães. Ilustram a dinâmica que actualmente prevalece neste campo de investigação.
(ag) Um estudo multicêntrico, fase II de braço único (DeCOG) testou novamente a segurança e eficácia do ipilimumabe em doentes com melanoma cutâneo, bem como em formas mais raras. Embora o ipilimumab, um anticorpo monoclonal aprovado (anti-CTLA-4) para imunoterapia, já tenha demonstrado um benefício na sobrevivência global em dois ensaios da fase III em doentes previamente tratados e não tratados com melanoma metastático, o objectivo do DeCOG era verificar novamente se estes resultados também podem ser reproduzidos na rotina diária, ou se surgem outras questões na aplicação, especialmente em subgrupos raros de melanoma.
Métodos: Foram incluídos doentes pré-tratados com melanomas cutâneos, mucosas e oculares, bem como com o chamado MUP (“melanoma de tumor primário desconhecido”) nas fases III ou IV com tumor inconectável. Além disso, foram também incluídos pacientes não tratados com melanoma ocular metastásico. Os doentes receberam quatro ciclos de ipilimumab (3 mg/kgKG a intervalos de três semanas) e foram avaliados na linha de base e nas semanas 12, 24, 36 e 48 (avaliação utilizando RECIST 1,1). O principal desfecho foi a sobrevivência global após doze meses.
Resultados: Em 25 centros alemães, incluíam 156 pacientes (83 com cutânea, 7 com mucosa, 53 com melanoma ocular e 13 com MUP). As taxas de sobrevivência de 12 meses foram de 37% no grupo cutâneo, 14% no grupo da mucosa, 22% no grupo ocular e 27% no grupo do MUP. A mediana de sobrevivência global após a primeira dose foi de 6,9 meses. As taxas globais de resposta nos 104 casos avaliáveis foram de 16% (cutânea), 17% (mucosa), 9% (ocular) e 11% (MUP). Houve um paciente com resposta completa, 13 com resposta parcial e 23 com doença estável. 68% dos pacientes tiveram eventos adversos associados ao tratamento (25% grau 3 ou 4) e ocorreu uma morte relacionada com drogas (pancitopenia).
Conclusão: Os líderes do estudo vêem o ipilimumab como uma opção de tratamento para pacientes com melanoma cutâneo, bem como aqueles com melanoma ocular e mucoso e MUP – com uma toxicidade controlável.
Segunda malignidade agrupada em linfomas cutâneos primários?
Embora os linfomas cutâneos primários das células T e B constituam o segundo grupo mais comum de linfomas extranodais não-Hodgkin, tendem a estar entre as entidades oncológicas mais raras, com uma incidência de cerca de 1:100.000 habitantes. Há já algum tempo que se suspeita que estejam associados a uma taxa mais elevada de segundas malignidades. Em particular, os linfomas cutâneos de células T (CTCL) têm sido estudados na literatura, enquanto os linfomas semelhantes de células B (CBCL) têm sido estudados com menos frequência.
Método: No âmbito de um estudo de coorte da Alemanha, 213 pacientes com um diagnóstico confirmado de linfoma cutâneo foram agora examinados para doenças secundárias (subdivididos em tumores sólidos, tumores de pele e neoplasias linfáticas/hematológicas). No decurso do tempo até ao diagnóstico inicial do linfoma cutâneo, a sua ocorrência foi documentada. As recidivas ou segundos tumores da mesma entidade foram contados apenas uma vez.
Resultados: Em 63 pacientes, um total de 92 neoplasias malignas desenvolveram-se como neoplasias secundárias ou terciárias, incluindo nove melanomas, 28 epiteliais invasivos e 24 tumores sólidos, oito doença de Bowen e dois carcinomas in situ do colo do útero e da mama. Foram encontradas neoplasias linfáticas/hematológicas em 14 pacientes (6,6%).
Conclusão: Houve de facto um aumento da incidência de segundas neoplasias malignas neste colectivo – sobretudo neoplasias hematológicas, mas também melanomas malignos ocorreram com uma frequência acima da média. Os tumores epiteliais da pele, por outro lado, foram encontrados numa frequência que correspondia à idade. Entre os tumores sólidos, os carcinomas do tracto urogenital estavam frequentemente representados de forma conspícua.
Administração a curto prazo de vemurafenibe durante nove dias
Um relatório de caso sobre o inibidor de Vemurafenibe de serina-teronina quinase BRAF ilustrou os efeitos da administração intermitente a curto prazo num paciente de 79 anos com MUP maligna de fase IV. O Vemurafenibe é aprovado para o tratamento de pacientes com melanoma não ressecável ou metastático com uma mutação de BRAF V600. Em comparação com a dacarbazina, o medicamento alcançou uma melhoria significativa na sobrevivência global e sem progressão nos estudos. No entanto, na maioria dos pacientes, a resistência desenvolve-se e a progressão ocorre após seis a oito meses. Existem poucos relatórios sobre o sucesso da administração intermitente de curto prazo, e o mecanismo por detrás disto é actualmente totalmente obscuro.
Relato de caso: O paciente sob exame foi diagnosticado pela primeira vez com MUP em 2009. Ela desenvolveu metástases linfonodais inguinais e retroperitoneais e uma metástase adrenal – cada uma delas foi removida cirurgicamente. Foram administrados seis ciclos de dacarbazina no início das metástases pulmonares, pleurais e paraaórticas, e foi iniciado o tratamento com vemurafenibe (960 mg 2×/d) após a progressão e se a mutação do BRAF V600 foi positiva. Logo após o início da terapia, após dez dias, o paciente desenvolveu um exantema maculo-papulopustular violentamente comichoso, intolerável (de acordo com o grau CTC 2), o que resultou na interrupção do vemurafenibe e numa pausa mais longa na terapia (devido à baixa carga tumoral, os médicos consideraram isto justificável). Três meses depois, o tórax/abdómen por TC mostrou uma diminuição das filas pulmonares e metástases dos gânglios linfáticos. Mesmo 25 meses após a interrupção da terapia com vemurafenibe, os exames de estadiamento não mostraram qualquer indicação de uma nova metástase, razão pela qual a substância activa não foi utilizada novamente.
Neste paciente com uma baixa carga tumoral, uma única dose de vemurafenibe durante nove dias levou consequentemente a uma remissão completa do tumor, que já tinha durado 25 meses na altura da apresentação no congresso. Os autores defendem portanto ensaios clínicos para a administração intermitente a curto prazo da substância activa. Esta é a única forma de compreender melhor o mecanismo subjacente.
Terapia combinada vemurafenibe e ipilimumab
Pouco depois dos resultados impressionantes do vemurafenibe e do ipilimumabe, foi considerada uma combinação dos dois medicamentos – principalmente devido ao esperado desenvolvimento de resistência sob inibição de BRAF. Após a ocorrência de hepatotoxicidade aumentada, um ensaio de fase I em dez pacientes teve de ser interrompido. A única notícia positiva: os efeitos secundários observados foram todos reversíveis.
Método: Num novo estudo no Hospital Universitário de Heidelberg, a terapia combinada foi agora testada novamente em onze pacientes. Receberam terapia de vemurafenibe em dose completa para doenças sintomáticas com elevada carga tumoral; em dois pacientes, a dose teve de ser reduzida mais tarde devido a efeitos secundários cutâneos. Após pelo menos quatro semanas de virurafenibe sozinho (mediana de 12 semanas), iniciou-se a terapia adicional de ipilimumab (4 ciclos 3 mg/kg pb).
Resultados: Globalmente, a terapia combinada foi bem tolerada. Seis dos onze doentes mostraram níveis elevados de transaminase, três mostraram exantema, três mostraram diarreia. Assim, embora a hepatotoxicidade fosse o efeito secundário mais relevante, nunca foi associada a uma deterioração do estado geral. Era sempre reversível após a pausa do vemurafenibe. Sete em onze pacientes conseguiram remissão parcial ou doença estável com a terapia combinada. A mediana do tempo de sobrevivência sem progressão foi de seis meses e a mediana do tempo de sobrevivência global foi de onze meses.
Conclusão: Embora os líderes do estudo se tenham referido ao aumento da hepatotoxicidade que ocorreu analogamente ao referido estudo, consideraram-no clinicamente bem gerível. Contudo, o diagnóstico diferencial à hepatite auto-imune induzida por ipilimumab é difícil. Globalmente, segundo os autores, os presentes resultados falam a favor da combinação: é definitivamente uma opção terapêutica, especialmente para pacientes que não podem tomar ipilimumabe como terapia de primeira linha devido a uma doença fortemente progressiva.
Remissão completa sob inibição do BRAF – o que vem depois?
Foi acordado que a inibição de BRAF mostra altas taxas de resposta em doentes com melanoma metastático não previsível com mutação de BRAF (50% dos casos remissão parcial, 3-6% remissão completa). Mas quanto tempo deve a droga continuar após a remissão completa, ou qual é o curso após parar a inibição? Esta questão ainda está por resolver e foi objecto de discussão no congresso.
Métodos: Dez pacientes com melanoma maligno metastásico inoperável com remissão completa foram estudados retrospectivamente. Nove tinham recebido virurafenibe, um tinha recebido dabrafenibe. Os pacientes tinham todos parado a inibição do BRAF em algum momento – seis devido a efeitos secundários, quatro a seu próprio pedido.
Resultados: Em média, a remissão completa ocorreu após 8,75 meses. Em cinco pacientes, a inibição de BRAF continuou para além do tempo de remissão completa (média de 13 meses). Seis dos dez pacientes sofreram uma recorrência de melanoma maligno uma média de 7,2 meses após a interrupção da terapia, e cinco foram tratados com uma nova dose de inibidor de BRAF. Estes cinco pacientes foram observados no curso seguinte, três deles conseguiram uma nova remissão completa, num deles o estadiamento mostrou resultados inalterados.
Conclusão: Assim, de acordo com os investigadores, pelo menos metade dos pacientes com remissão podem ter uma recaída após a paragem, mas isto parece responder bem ao reinício.
São possíveis taxas de resposta a longo prazo
Tanto o ipilimumab como o vemurafenibe apresentam taxas de resposta a longo prazo em populações de doentes mais pequenas. O centro de cancro da pele em Mainz quis avaliar novamente esta circunstância.
Métodos: Num inquérito retrospectivo, examinámos os dados de todos os pacientes (n=83) com melanoma cutâneo metastásico não ressecável que foram tratados com ipilimumab (n=41) ou vemurafenibe (n=42) na Clínica Mainz entre Maio de 2010 e Fevereiro de 2014. Os pacientes que tinham recebido ambos os agentes durante o curso da sua doença foram excluídos. Para a avaliação, foram tidos em conta a sobrevivência global, a duração da terapia e a resposta final. A sobrevivência a longo prazo foi definida como a sobrevivência de pelo menos 18 meses após o início do tratamento.
Resultados: Em média, a sobrevivência global foi de 11,5 meses (0-42 meses) no grupo ipilimumab e 9,8 meses (1-43 meses) no grupo vemurafenibe. Nove pacientes do grupo ipilimumab (22%) e seis pacientes do grupo vemurafenibe (14,3%) foram considerados sobreviventes a longo prazo. 33,3% dos respondedores de longa duração de ipilimumab receberam terapia de re-indução, e para vermurafenibe 66,6% dos respondedores de longa duração ainda estavam sob medicação na altura da apresentação. Quatro pacientes conseguiram a remissão completa com ipilimumab e cinco com vemurafenibe.
Conclusão: De acordo com os líderes do estudo, a prática diária mostra assim também que as taxas de resposta a longo prazo são possíveis no melanoma avançado. 22 ou 14,3% dos pacientes tratados conseguiram uma sobrevida de pelo menos 18 meses. O objectivo deve ser determinar quais os pacientes que são potenciais respondedores a longo prazo, através de análises de subgrupos em colectivos maiores já antes da terapia e depois atribuí-los à melhor respectiva terapia possível.
Fonte: 24º Congresso Alemão sobre o Cancro da Pele, 11-13 de Setembro de 2014, Frankfurt am Main
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(8): 28-30
