Recentemente, o Prof. Dr. Heinz Läubli, Médico Chefe de Oncologia do Hospital Universitário de Basileia, recebeu este ano o Prémio de Investigação Annemarie Karrasch da Fundação de Investigação de Basileia. A investigação de Läubli inclui a utilização de células CAR-T em tumores sólidos. Falámos com ele sobre os seus projectos, a sua motivação e os desenvolvimentos actuais em oncologia.
Parabéns pelo prémio de investigação! O projecto, que foi adjudicado pela fundação propaciente, é sobre células CAR-T, imunoterapia celular. Pode explicar brevemente a sua investigação?
Heinz Läubli: As células CAR-T têm conseguido estabelecer-se no campo das neoplasias hematológicas nos últimos anos, tanto no linfoma de células B como nas neoplasias de células plasma. Estas aplicações contrastam com a utilização em tumores sólidos, onde a metodologia não é actualmente implementada. Um dos principais objectivos do nosso grupo de investigação é ser capaz de lançar os nossos próprios projectos para explorar a terapia de tumores sólidos usando células CAR-T.
Para este projecto específico, associámo-nos ao PD Dr. Ulf med. Petrausch e ao Prof. Dr. med. Christoph Renner (nota do editor: OnkoZentrum Zürich, Hirslanden). Os dois já tinham iniciado um estudo em colaboração com a PD Dr. med. Alessandra Curioni (nota do editor: Hospital Universitário de Zurique) e tratado três doentes com mesotelioma com as mesmas células CAR-T que estão agora a ser utilizadas no nosso projecto. Estas células CAR-T são dirigidas contra a proteína de activação de fibroblastos (FAP), que é frequentemente expressa por tumores sólidos. Estamos agora a planear tratar mais doentes com expressão FAP imunohistoquímica comprovada. Em contraste com o projecto anterior no mesotelioma, mediremos também a expressão FAP dos fibroblastos, e não apenas a das células tumorais. O objectivo é então aplicar as células CAR-T directamente na lesão, ou seja, injectá-las no tumor de uma forma guiada por ultra-sons. Isto porque a FAP também se exprime mais frequentemente noutras doenças, especialmente quando estão envolvidas inflamações e cicatrizes. Um exemplo disto é o enfarte do miocárdio. Isto conduz naturalmente a certas preocupações de segurança. Devido a estas preocupações de segurança, os FAP-CAR – ou seja, as células CAR-T dirigidas contra FAP – já foram aplicados directamente no tumor no estudo do mesotelioma e apenas em doses muito pequenas. Também queremos olhar para a dose e um dos focos será olhar para os aumentos de dose.
O ensaio que já teve lugar, ainda que controlável, permite-nos começar já com um melhor nível de conhecimento. Muitas preocupações de segurança foram atenuadas pelo estudo anterior e a produção externa das células FAP-CAR-T pela empresa Biontech foi testada. Isto é feito utilizando lentivírus, que também são utilizados na geração do produto de células anti-CD-19 CAR-T Kymriah®.
A produção de células CAR-T é sempre um tema de discussão, não só devido aos elevados custos, mas também, por exemplo, devido às longas rotas de transporte envolvidas na produção externa. Pensa que a produção por hospitais universitários e instituições de investigação é uma opção realista e orientada para o alvo?
De facto, é muito caro para mim que nós próprios consigamos produzir células CAR-T em laboratórios académicos. No entanto, para não competir com as empresas farmacêuticas. A minha especial preocupação aqui é simplificar a investigação com células CAR-T e, em muitos casos, torná-la possível em primeiro lugar. A produção lentiviral é extremamente cara. Dependendo do local de produção, temos de contar com custos de meio milhão a dois milhões de francos suíços para cinco a seis pacientes – um grande obstáculo para a investigação académica. Para contrariar isto, estamos actualmente a trabalhar com um laboratório alemão em Würzburg. O nosso objectivo comum é ser capaz de produzir e desenvolver de forma independente células CAR-T para fins de investigação. A produção destas células CAR-T não se baseia na utilização de lentivírus, mas sim na electtoporação. Este procedimento não é mais barato no desenvolvimento de novos produtos celulares CAR-T, mas é possível tratar dez a vinte vezes mais pacientes pelo mesmo preço. Assim, por paciente, os custos são significativamente mais baixos. Uma vez que uma construção esteja instalada, pode ser utilizada de forma mais favorável em diferentes estudos.
No entanto, não vejo esta opção, que espero que em breve possamos implementar, de forma alguma competindo com a produção industrial de células CAR-T. A produção em laboratórios académicos é, na minha opinião, um bom complemento da oferta comercial, especialmente na área dos estudos. Onde a indústria farmacêutica estabeleceu um fabrico seguro, não faz sentido que eu também queira envolver-me. Assegurar a segurança em grandes instalações de produção é extremamente difícil, dados os complexos processos envolvidos. Além disso, como instituição académica, seria provavelmente um grande desafio obter aprovações de comercialização adequadas para as células CAR-T, que são consideradas um medicamento. Para cada produto individual, teria de ser realizado pelo menos um estudo de fase II para provar a sua eficácia. Na minha opinião, estes esforços falhariam, de longe, o alvo. O meu objectivo é muito mais estabelecer um oleoduto para a realização dos meus próprios projectos na área da Basileia em cooperação com a universidade e o hospital universitário. Isto tornaria mais fácil e mais acessível testar alvos excitantes validados em modelos animais em humanos. Neste quadro, a produção em laboratórios académicos poderia mesmo reforçar a cooperação com parceiros industriais, porque a promoção da inovação também cria novas oportunidades de investimento.
A desvantagem de longas rotas de transporte poderia ser contrabalançada com novos equipamentos de produção, que já estão a ser utilizados em alguns hospitais. Estes permitem a produção de células CAR-T em vários locais. Um exemplo é o CliniMACS Prodigy da Miltenyi Biotec. No entanto, esta opção também deve ser feita em estreita cooperação com alguém que assegure a manutenção do equipamento e garanta a segurança da produção. A produção descentralizada é, portanto, também possível em cooperação com fornecedores industriais.
Em toda a discussão, não devemos esquecer que a linha de fundo é disponibilizar o melhor tratamento de cancro possível ao maior número possível de doentes. Também no campo das novas terapias. O objectivo deve ser, portanto, utilizar sinergias com parceiros industriais e desenvolver ofertas complementares. Estou a pensar, por exemplo, na produção de células CD-19 tandem CAR-T em casos de resistência ou na utilização em doentes com doenças associadas ao CD-19 para os quais nem o Kymriah® nem o Yescarta® são aprovados. Estas pessoas afectadas podem ser ajudadas no âmbito dos estudos. Esta acessibilidade é uma razão importante para mim como oncologista, para além da promoção da investigação e da ancoragem das terapias celulares na área de Basileia, para promover a produção de células CAR-T pelos laboratórios académicos.
Conclusão: Como se avalia o potencial das células CAR-T?
No campo das neoplasias hematológicas, é relativamente claro que as células CAR-T já representam um componente importante da terapia que irá crescer no futuro. Muitos estudos estão aí em curso, também para utilização em linhas anteriores de terapia. No entanto, ainda existe incerteza sobre o significado das células geneticamente modificadas no tratamento de tumores sólidos. Penso que a investigação intensiva nesta área é muito importante.
Em particular, as células T naturais, isto é, não geneticamente modificadas, poderiam ser mais utilizadas no futuro. Similar ao CHUV (ed.: Centre hospitalier universitaire vaudois), já tratámos com sucesso pacientes com tumores sólidos com TIL (ed.: tumour-infiltrating linmphocytes).). No nosso programa TIL, o terceiro paciente com melanoma metastásico receberá em breve uma terapia apropriada. Até agora, temos observado uma resposta extremamente boa, apesar da resistência comprovada a quaisquer opções de tratamento alternativas. Especialmente nestas situações, na ausência de outras opções, penso que as terapias celulares também desempenharão um papel importante no tratamento de tumores sólidos no futuro. Contudo, é ainda demasiado cedo para julgar se estas serão principalmente células T da CAR ou células T naturalmente presentes. Certamente seria errado não fazer investigação nesta área. Estou convencido que se admitirmos a derrota agora e deixarmos a investigação para instituições de renome como a NKI (nota do editor): Netherlands Cancer Institute) em Amesterdão ou no CHUV, estamos a perder a oportunidade de dar uma valiosa contribuição e ajudar os doentes com doenças oncológicas avançadas.
É claro que existem conceitos alternativos tais como anticorpos bisespecíficos, que são muito mais fáceis de utilizar. Estes podem ser administrados como medicamentos e não requerem preparação individual. Os RCA universais, que são produzidos em lotes, poderiam também tornar-se mais importantes no futuro. Todas estas são abordagens válidas e extremamente excitantes que precisam de ser examinadas mais de perto. Em que direcção acabará por ir, permanece por ver. Ainda não posso dar um prognóstico mais preciso para a FAP como alvo. A proteína é expressa relativamente especificamente em tumores, mas se um ataque usando células CAR-T é seguro é simplesmente ainda não avaliável.
Quais são os maiores desafios no desenvolvimento das células CAR-T nos próximos anos?
Para além dos enormes custos de produção, identificar o método de produção óptimo é também um grande desafio. Actualmente, o redimensionamento (nota do editor: aumentar a produção) não é tecnicamente fácil. Há aqui uma variedade de abordagens, que representam boas possibilidades para melhorar a manipulação genética. O objectivo é conseguir uma mudança tão específica quanto possível, por exemplo, eliminando o locus receptor de células T e substituindo-o por um gene que codifica o receptor de antígeno quimérico.
A imunogenicidade das células CAR-T também precisa de ser investigada com mais detalhe no futuro. Na infância do desenvolvimento de novos CAR, a segurança é ainda a principal preocupação, e tal como qualquer outro material estrangeiro, as células CAR T podem potencialmente desencadear respostas imunitárias. Estes podem causar efeitos secundários, por um lado, e enfraquecer o efeito, por outro. As estratégias para lidar com os efeitos adversos, tais como a síndrome de libertação de citocinas e a toxicidade do SNC, ainda precisam de ser melhoradas nos próximos anos. No campo dos tumores sólidos, trata-se também de identificar bons alvos num futuro próximo e evitar uma perda de efeito das células CAR-T no decurso da terapia.
O Larotrectinib foi a primeira substância activa independente de entidade a ser aprovada na Suíça em 2020. Quais são as suas avaliações e esperanças para as mudanças na política de admissão nos próximos anos?
Na minha experiência, o Swissmedic está muito aberto a amplos testes de novos produtos. É evidente que certos requisitos devem ser cumpridos. A situação é um pouco diferente para os registos no mercado. As aplicações específicas de tumores ainda hoje são o padrão aqui e é pouco provável que isto se altere nos próximos anos. Na minha opinião, continuará a haver aprovações principalmente para as entidades tumorais que também tenham sido incluídas nos estudos. As aprovações para casos malignos em que uma candidatura não tenha sido testada devem ser avaliadas de forma bastante crítica. A dificuldade reside principalmente na identificação de marcadores adequados. Os marcadores que trabalham para uma entidade não são necessariamente transferíveis para outras doenças. Um bom exemplo disto é a mutação BRAF, que actua como condutor e portanto como alvo terapêutico em certos tumores e não em outros. Também para a terapia inibidora de pontos de controlo, não existe um biomarcador preditivo universalmente válido para a selecção de pacientes adequados através de diferentes entidades tumorais. Mesmo que o pembrolizumab seja aprovado para o diagnóstico de tumores nos EUA, a determinação da carga mutacional tumoral não prevê de forma fiável uma resposta.
É perfeitamente concebível que não haverá ensaios aleatórios de fase III para cada entidade, mas alguns testes de eficácia no âmbito dos ensaios serão, na minha opinião, também necessários no futuro para que os custos de uma preparação sejam cobertos. Tendo em conta a biologia heterogénea dos tumores, também penso que esta abordagem faz sentido.
Já hoje em dia, muitos estudos de registo já não são estudos clássicos e randomizados da fase III. Para onde se dirige a viagem?
Especialmente no campo das terapias específicas e também nos tratamentos celulares, o desenvolvimento está a avançar para estudos de eficiência. No entanto, existem diferenças significativas dependendo da linha terapêutica. Compreensivelmente, quanto mais desesperada for a situação e quanto menos alternativas já existentes no mercado, mais provável é que a aprovação se baseie em dados mais finos. O recrutamento para estudos em fases avançadas do tumor também é mais difícil, pois há simplesmente menos pacientes. Se se quiser obter aprovação para as primeiras linhas de terapia em que já existam terapias padrão estabelecidas, continuarão a ser necessários ensaios aleatórios. O factor decisivo para a avaliação é, portanto, em particular, a necessidade médica. Se isto for elevado e os estudos forem difíceis de realizar – como é o caso dos tratamentos celulares – a aprovação é mais provável com base em dados promissores de eficácia de estudos de fase II de um só braço.
Será a Suíça, enquanto local de investigação, uma desvantagem devido à sua pequena dimensão e, consequentemente, um recrutamento mais difícil?
Penso que a Suíça pode marcar pontos numa comparação internacional, devido à qualidade extremamente elevada dos seus estudos. Em comparação com outros países como Espanha ou Itália com sistemas de saúde altamente centralizados, estamos certamente um pouco em desvantagem logística e em termos de recrutamento. Mas penso que sabemos como lidar com esta desvantagem e mais do que compensá-la com uma elevada actividade científica nos centros individuais. Um dos nossos pontos positivos é o grande número de estudos que são o resultado da contribuição dos investigadores e contribuem em grande medida para a diversidade do cenário de estudo. Sinto que ser capaz de implementar os próprios interesses de estudo no meio académico é extremamente importante para o desenvolvimento da investigação e inovação num país. Porque é isto que torna a tradução da investigação pré-clínica na clínica possível em primeiro lugar. A criação de estruturas adequadas deve ser uma alta prioridade nos hospitais universitários. Isto é bem implementado na Suíça e contribui significativamente para o facto de que também podemos manter a nossa posição na comparação internacional. Também encoraja o investimento.
Estiveram nos EUA para investigação em 2012 a 2014 e novamente em 2019. Em que medida é que estas estadias moldaram a sua carreira científica e também clínica?
De 2012 a 2014, estive num ambiente de puro laboratório, o que foi extremamente relevante para a minha investigação básica translacional. Estamos também actualmente a fazer uma investigação intensiva sobre as alterações do glucano no tumor. Trouxe comigo esta orientação de investigação no campo da investigação básica dos EUA. Também fui capaz de construir uma boa rede durante a minha estadia de investigação e adquirir várias competências que são necessárias no laboratório. Acho muito excitante acompanhar os projectos que iniciámos num ambiente pré-clínico até hoje. Por exemplo, existe agora uma empresa que produz sialidase e espera-se que realize os primeiros ensaios clínicos este ano (nota do editor: espera-se que o tratamento das células T com sialidase aumente a sua resistência à inactivação pelo tumor). Clinicamente, o meu tempo nos EUA foi formativo, na medida em que os primeiros inibidores de pontos de controlo apareceram nessa altura.
Em 2019, estive em Stanford como parte da investigação da terapia celular. Um programa de células CAR-T muito activo está a decorrer neste local. Vi que com um enfoque apropriado, podem ser criadas condições muito atractivas para os hospitais. A visão mostrou-nos que os investimentos nesta área valem bem a pena – especialmente para o cuidado de pacientes com neoplasias hematológicas, tais como linfomas. Também aqui, é necessária uma forte cooperação entre a indústria e os hospitais universitários. Na Suíça, a situação é que um grande número de clínicas irá oferecer terapias anti-CD-19 CAR T-cell e também terapias CAR T-cell para o mieloma múltiplo. Isto preocupa-me um pouco, pois é necessário um certo número de pacientes para reunir conhecimentos e fazer investimentos para as melhores infra-estruturas possíveis.
A actividade de investigação percorre a sua carreira desde o início. Qual é a sua maior motivação para o fazer?
Uma grande motivação é certamente que eu acho a combinação de investigação e clínica extremamente excitante. Por um lado, vejo a necessidade médica e, por outro, a viabilidade no laboratório. Há investigadores brilhantes que passaram as suas vidas no laboratório. Eles podem certamente implementar certas coisas, especialmente coisas técnicas, melhor do que eu. No entanto, estou convencido de que o contacto regular com o paciente traz muitos aspectos positivos ao seu próprio trabalho de investigação. Outra motivação reside na possibilidade de melhorar o resultado dos pacientes. Especialmente com as terapias celulares, por exemplo, trata-se frequentemente de doentes jovens com melanoma que de outra forma morreriam. E dar a estas pessoas acesso a terapias que salvam vidas é algo que me motiva muito.
É também o caso que, como oncologista, como médico em geral, se experimenta muito sofrimento. Penso que é útil para a própria vida construir um certo equilíbrio entre este sofrimento e esta positividade. É claro que todos têm de saber como o querem fazer. Há colegas que trabalham a 80% e talvez seguem um passatempo de forma intensiva. Para mim, este equilíbrio é a investigação.
Compensação de pontos-chave: É um médico sénior, é muito activo na investigação, tem uma grande família. Isto excede rapidamente as cargas de trabalho regulares. Como se lida com a carga de trabalho? Como é que estabelece as suas prioridades?
Uma grande vantagem é que, a partir de uma determinada posição, pode organizar muito melhor o seu trabalho clínico. A cátedra de investigação dá-me relativamente grande liberdade. Ser capaz de se planear a si próprio ajuda enormemente. Também na atribuição de um peso semelhante às áreas individuais da vida. É claro que o trabalho é importante, mas entretanto é-me possível ir buscar uma criança ao treino de futebol às seis horas. Naturalmente, isto é mais difícil quando se tem tarefas nocturnas e tardias na ala de emergência. Felizmente, esta fase é normalmente temporária. Para mim, depois desse tempo, foi bastante libertador poder ter alguma influência sobre o planeamento eu próprio.
Aprendi também ao longo do tempo a distinguir o que é importante do que é menos importante. Os relatórios ainda podem ser escritos depois de amanhã. Desde que sejam garantidos cuidados ao paciente e boas transferências, pode-se preferir outras coisas. Nem todas as cartas têm de ter cinco páginas, para as quais o médico de família, mais uma vez, não tem tempo.
Na investigação, é enormemente importante trabalhar com pessoas independentes e permitir-lhes ser independentes. Felizmente, posso transmitir uma grande parte do meu trabalho a pessoal extremamente capaz. Por isso, hoje não me parece tão difícil conciliar tudo. A pandemia tornou isto até um pouco mais fácil, uma vez que todas as viagens foram eliminadas. Notei claramente quanto tempo se pode poupar se não se tiver de voar para os EUA.
A entrevista teve lugar a 9 de Março de 2021 através de videochamada. Foi concebido e implementado por Amelie Stüger.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2021; 9(2): 16-19
