Protocolos de tratamento na era das substâncias modernas

Estamos na era das novas substâncias eficientes contra o mieloma múltiplo. No entanto, a quimioterapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células estaminais continua a ser uma parte essencial do tratamento de primeira linha de pacientes biologicamente aptos.

Em 2017, o tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo continuará a basear-se na qualificação ou não de um doente para quimioterapia de alta dose com melfalanina seguida de transplante autólogo de células estaminais (ASZT). Há alguns anos, um ensaio aleatório da fase III mostrou que a quimioterapia de alta dose não deve ser abandonada em doentes elegíveis para transplantes, mesmo na era dos novos medicamentos específicos para mieloma [1]. A principal crítica a este estudo foi que, em vez das combinações de três drogas actualmente recomendadas à base de bortezomib, apenas uma combinação de duas drogas com lenalidomida e dexametasona (RD) foi utilizada como terapia de indução, o que é menos eficaz em termos de taxas de resposta.

Dois grandes estudos foram apresentados nos últimos meses, nos quais as terapias de indução utilizadas cumprem as normas actuais. No ensaio EMN02/HOVON95, bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona (VCD) foram utilizados como indução, após o que os doentes receberam uma a duas quimioterapias/ASCT de dose elevada ou intensificação convencional com bortezomib, melphalan e prednisona (VMP), dependendo do centro. Para além de uma segunda aleatorização entre curta ou nenhuma consolidação, todos os pacientes receberam terapia de manutenção com lenalidomida até à progressão. Com o tratamento mais intensivo, a sobrevivência sem progressão dos pacientes poderia ser significativamente melhorada. O ensaio EMN02/HOVON95 foi o primeiro a testar prospectivamente o valor da consolidação com dois ciclos de bortezomib, lenalidomida e dexametasona (VRD). Esta medida também melhorou mais uma vez a sobrevivência sem progressão (PFS) dos pacientes [2,3]. A questão da consolidação após quimioterapia de alta dose/ASCT foi também realçada no estudo STAMINA. A indução não foi pré-especificada e os pacientes foram aleatorizados para receberem mais quimioterapia de alta dose em termos de transplante em tandem, quatro ciclos de VRD, ou nenhuma consolidação após a primeira quimioterapia de alta dose com ASZT. Subsequentemente, todos os pacientes receberam lenalidomida como terapia de manutenção. Neste estudo, não foram encontradas diferenças entre os três braços, de modo que o benefício da terapia de consolidação, seja com uma segunda quimioterapia de alta dose ou a combinação convencional de VRD, parece questionável. Contudo, ao avaliar este estudo, deve-se ter em conta que nem o tipo nem a duração do tratamento por indução (em contraste com o estudo EMN02/HOVON95) foi predeterminado e que cerca de um terço dos pacientes no braço tandem não tinha recebido a segunda quimioterapia de alta dose, o que reduz um pouco o significado do estudo [4].

O ensaio francês IFM utilizou bortezomib, lenalidomida e dexametasona (VRD) como indução, e os pacientes receberam quimioterapia de alta dose com ASZT seguida de mais dois ciclos de VRD como consolidação após três ciclos, ou continuaram o tratamento de VRD com mais cinco ciclos para uma duração total de tratamento de oito ciclos. Em ambos os braços, os pacientes também receberam terapia de manutenção com lenalidomida e dexametasona até à progressão. Com doses elevadas de quimioterapia/ASCT, foram observadas melhores taxas de resposta e um prolongamento da PFS [5]. O facto de não ter sido observada qualquer diferença na sobrevivência global sugere que a quimioterapia retardada de alta dose com ASZT em recidiva também é concebível como uma opção de salvamento. Uma vez que a profundidade da resposta e a duração até à próxima terapia no mieloma múltiplo são marcadores fiáveis para o prognóstico do doente, a quimioterapia de alta dose deve permanecer integrada nas futuras estratégias de tratamento inicial de doentes biologicamente aptos, juntamente com substâncias da nova geração que são tão potentes quanto possível.

Protocolo de indução

No que diz respeito ao protocolo de indução óptimo, novos conhecimentos foram obtidos nos últimos anos: No estudo francês IFM2013-04, uma combinação de bortezomib, a substância imunomoduladora talidomida e dexametasona (VTD) alcançou taxas de resposta melhores/baixas do que a combinação de bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona (VCD), que também é muito frequentemente utilizada na Suíça. No entanto, o VTD está associado a taxas mais elevadas de polineuropatias (por vezes irreversíveis) [6]. Uma vez que não se pode avaliar até que ponto uma utilização posterior de substâncias potencialmente neuropáticas poderia ser afectada por isto, muitos hemato-oncologistas estão relutantes em utilizar esta combinação eficaz. Recentemente, o ensaio americano SWOG S-0777 testou a combinação de bortezomib, lenalidomida e dexametasona (VRD) como terapia de primeira linha contra lenalidomida e dexametasona (RD). A lenalidomida é um imunomodulador de segunda geração (IMID) e um desenvolvimento posterior da talidomida. É mais eficaz e praticamente não causa neuropatias. A quimioterapia de alta dose com ASZT não foi parte integrante do tratamento de primeira linha neste estudo. Na altura da avaliação final, cerca de 10% dos pacientes tinham abandonado o estudo por causa disto e foram censurados nesta altura. O tratamento com VRD conduziu a uma melhoria significativa da PFS e da sobrevivência global dos pacientes em comparação com o RD [7]. Com base nestes dados, de acordo com os conhecimentos actuais, o VRD pode ser considerado o tratamento de primeira linha mais eficaz, independentemente de o paciente vir ou não a receber um transplante. No entanto, o perfil de efeitos secundários é correspondentemente pior do que o das DR, pelo que se aconselha cautela, especialmente em doentes idosos e frágeis. Para estes pacientes, o DR continua a ser uma opção muito boa para a terapia de primeira linha. Se o tratamento com DR deve ser realizado até à progressão ou apenas durante um total de 18 meses não pôde ser respondido com absoluta certeza, mesmo após a última análise final do PRIMEIRO estudo. Embora o RD à progressão tenha mostrado uma melhoria em PFS e sobrevivência global em comparação com a combinação padrão de melfalanina, prednisona e talidomida (MPT), a sobrevivência global não foi melhor em comparação com o tratamento com RD dado apenas durante 18 meses [8]. Outra opção adequada para pacientes idosos não transplantáveis é a combinação de duas drogas: bortezomib e dexametasona (VD). A combinação de bortezomib, melphalan e prednisone (VMP) pode ainda ser considerada uma opção de acordo com os resultados do ensaio VISTA, especialmente porque não está disponível uma comparação aleatória com o VRD. Apesar de todas as limitações estatísticas de uma comparação de estudo cruzado, pode no entanto afirmar-se que a sobrevivência global dos pacientes não transplantados tratados com VRD no estudo SWOG foi significativamente mais elevada em comparação com os pacientes tratados com VMP no estudo VISTA. Para conseguir uma resposta profunda e duradoura, é necessária uma duração suficientemente longa da terapia, durante um período de doze (VMP) a pelo menos 18 (VRD ou RD) meses. Em pacientes mais idosos, em particular, deve ser prestada atenção à tolerabilidade e ao desenvolvimento de efeitos secundários como a polineuropatia e a adinamia, para que a dose do medicamento possa ser ajustada a tempo ou o tratamento interrompido, se necessário.

O VRD ainda não está aprovado como terapia de primeira linha na Suíça, pelo que a cobertura de custos pelo seguro de saúde deve ser solicitada antes de se iniciar o tratamento. Como o tratamento a longo prazo com lenalidomida, em particular, pode prejudicar a reserva de medula óssea e, portanto, também a mobilização de células estaminais, é necessário um contacto precoce com o centro de transplante, especialmente para os pacientes mais jovens, a fim de se poder planear atempadamente a recolha e o transplante de células estaminais.

Conservação

A terapia de manutenção com lenalidomida pode agora ser considerada o tratamento padrão após a conclusão do tratamento primário. Numa grande análise conjunta dos dados disponíveis dos ensaios, isto mostrou uma melhoria na sobrevivência global dos pacientes, com excepção do subgrupo de pacientes com constelações citogenéticas de alto risco [9]. Estes pacientes beneficiam, em vez disso, de terapia de manutenção com bortezomib [10].

Terapia anti-resorpitiva

Todos os doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que necessitem de terapia devem também receber terapia anti-ressortiva com ácido zoledrónico, uma vez que isto não só reduz a taxa de complicações relacionadas com o esqueleto, como também pode influenciar favoravelmente a sobrevivência global [11]. Em caso de intolerância ou contra-indicações existentes para a administração de ácido zoledrónico, por exemplo, insuficiência renal grave, a administração de denosumab pode ser considerada, embora também aqui se deva pedir à seguradora do doente que cubra os custos de antemão [12].

Literatura:

1. Palumbo A, et al: Transplante autólogo e terapia de manutenção em mieloma múltiplo. N Engl J Med 2014 Set 4; 371(10): 895-905.
2. Cavo M, et al: Intensification Therapy with Bortezomib-Melphalan-Prednisone Versus Autologous Stem Cell Transplantation for Newly Diagnosed Multiple Myeloma: An Intergroup, Multicenter, Phase III Study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). ASH 2016; Resumo 673.
3. Sonneveld P, et al: Consolidação Seguida de Terapia de Manutenção Contra Manutenção Sozinha em Pacientes com Mieloma Múltiplo (MM) Recentemente Diagnosticados, Transplante Elegível: Um Estudo Aleatório de Fase 3 da Rede Europeia do Mieloma Múltiplo (EMN02/HO95 MM Trial). ASH 2016; Resumo 242.
4. Stadtmauer EA, et al.Comparação do transplante autólogo de células hematopoiéticas (AutoHCT), Bortezomib, Lenalidomida (Len) e Dexametasona (RVD) Consolidação com Len Maintenance (ACM), Tandem Autohct com Len Maintenance (TAM) e Autohct com Len Maintenance (AM) para tratamento inicial de doentes com mieloma múltiplo (MM): Resultados primários do ensaio aleatório Fase III da Rede de Ensaios Clínicos de Transplante de Sangue e Medula Óssea (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). ASH 2016; LBA-1.
5. Attal M, et al: Lenalidomida, Bortezomib, e Dexametasona com Transplante para Mieloma Múltiplo. N Engl J Med 2017 Abr 6; 376(14): 1311-1320.
6. Moreau P, et al: VTD é superior ao VCD antes da terapia intensiva no mieloma múltiplo: resultados do possível ensaio IFM2013-04. Sangue 2016 26 de Maio; 127(21): 2569-2574.
7. Durie BG, et al: Bortezomib com lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona isoladamente em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado sem intenção de transplante imediato de células estaminais autólogas (SWOG S0777): um ensaio aleatório, com rótulo aberto, fase 3. Lancet 2017 Fev 4; 389(10068): 519-527.
8. Hulin C, et al: Updated Outcomes and Impact of Age With Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone or Melphalan, Prednisone, and Thalidomide in the Randomized, Phase III FIRST Trial. J Clin Oncol 2016 Oct 20; 34(30): 3609-3617.
9. McCarthy PL, et al: Manutenção da lenalidomida após transplante autólogo de células estaminais em mieloma múltiplo recém-diagnosticado: Uma Meta-Análise. J Clin Oncol 2017 Jul 25: JCO2017726679. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.6679 [Epub ahead of print].
10. Goldschmid H, et al: Bortezomib antes e depois da terapia de altas doses no mieloma: resultados a longo prazo do ensaio de fase III HOVON-65/GMMG-HD4. Leucemia 2017 Jul 4. DOI: 10.1038/leu.2017.211 [Epub ahead of print].
11. Morgan GJ, et al: Seguimento a longo prazo do ensaio MRC Myeloma IX: Resultados de sobrevivência com bisfosfonato e tratamento com talidomida. Clin Cancer Res 2013 Nov 1; 19(21): 6030-6038.
12. Raje N, et al: Um Ensaio Internacional, Aleatório, Duplo Cego Comparando Denosumab com Ácido Zoledrónico (ZA) para o Tratamento da Doença Óssea em Doentes (Pts) com Mieloma Múltiplo Recentemente Diagnosticado.^16º Workshop Internacional sobre Mieloma Múltiplo (IMW) 2017; Resumo 546.

InFo ONcOLOGIA & HaEMATOLOGIA 2017; 5(5): 13-15.