Psoríase – da imunopatogénese à terapia bem sucedida

Os tratamentos sistémicos inovadores para a psoríase são um excelente exemplo de medicina translacional. Numa análise publicada no ano passado no Journal of Investigative Dermatology, o Prof. Peter van de Kerkhof, antigo Presidente da Sociedade Europeia de Investigação Dermatológica (ESDR) e Director Médico do Conselho Internacional da Psoríase, apresenta uma actualização dos conceitos imunopatogenéticos relevantes para a terapêutica da psoríase.

Nas últimas décadas, foram feitos progressos consideráveis na elucidação da patogénese complexa e multifactorial da psoríase, como base para o desenvolvimento de opções terapêuticas altamente eficazes [1]. Actualmente, a nível celular e molecular, uma resposta imunitária mediada por células T e um meio de citocinas característico associado são considerados o mecanismo patogénico essencial [2]. A nível genético, foram identificados numerosos loci genéticos associados à psoríase. O HLA-C*06:02 é considerado o principal alelo de risco da psoríase vulgar [3]. Este está localizado no locus de susceptibilidade à psoríase PSORS1. A evidência de mecanismos patogénicos auto-imunes na psoríase foi fornecida pela descoberta de que o HLA-C*06:02 provocava uma resposta auto-imune contra o ADAMTSL5, um auto-antigénio melanocítico [17,18]. Para além do ADAMTSL5, o LL-37/Cathelicidin e o PLA2G4D são dois outros potenciais autoantigénios que parecem desempenhar um papel no início ou na manutenção das lesões psoriáticas [19].

A psoríase como uma doença auto-imune mediada por células T

Os processos do sistema imunitário inato e adquirido estão envolvidos na imunopatogénese da psoríase (Fig. 1). Is células do sistema imunitário inato estão envolvidas no início da cascata inflamatória. Neste caso, as células dendríticas (DC) e os macrófagos parecem desempenhar um papel fundamental no estabelecimento de uma resposta imunitária dominada pelas células T helper-1 (Th1) e Th17. A activação das CD na pele leva à libertação de interleucinas-12 (IL-12) e IL-23, que estimulam as células T naïve a diferenciarem-se em células Th1 (por IL-12) e Th17 (por IL-23) [4]. As células T helper (Th) coordenam a resposta imunitária adaptativa mediada por células. As células Th1 e Th17 activadas segregam as citocinas IFN-γ e TNF-α e IL-17 e IL-22, respectivamente, que conduzem a uma maior patogénese [5,6].

Ambiente pró-inflamatório

Na psoríase, a resposta imunitária é principalmente mediada por células Th1. enquanto que na dermatite atópica existe uma predominância Th2. As populações de células T em biópsias de lesões psoriáticas, que mostraram diferentes infiltrados de células T em comparação com lesões no contexto de dermatite atópica no mesmo doente, confirmam o paradigma Th1/Th2 [1,8]. TNF-α, IFN-γ, IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-6 formam uma rede de citocinas nas lesões psoriáticas que, entre outras coisas, induz a hiperproliferação de queratinócitos [1]. O processo de diferenciação acelerada dos queratinócitos encurta o seu tempo de trânsito do estrato basal para o estrato córneo de cerca de 30 para 5-8 dias [9]. O resultado é a descamação e o espessamento da epiderme típicos da psoríase. Os queratinócitos activados também produzem mediadores pró-inflamatórios e expressam moléculas de adesão na superfície celular, levando à amplificação e cronificação da resposta imunitária [10].

Memória imunológica: Células T de memória residentes nos tecidos

As lesões psoriáticas têm uma contagem total de células imunitárias mais elevada em comparação com a pele saudável [11]. Mesmo na pele dos doentes com psoríase, que clinicamente não apresenta lesões, foi possível detectar um número mais elevado de células T do que na pele saudável [11]. A acumulação intra-epidérmica de células CD8 é crucial para o desenvolvimento de lesões psoriáticas [1]. Mas como é que isso acontece? Depois de os auto-antigénios serem apresentados às células dendríticas, ocorre a activação das células T. As células T activadas migram para a epiderme, sendo necessários processos complexos para entrar na epiderme – suspeita-se que as integrinas α1β1 desempenham um papel importante neste processo. O bloqueio de α1β1 por um anticorpo monoclonal resultou na acumulação de células T epidérmicas e no desenvolvimento de lesões psoriásicas no modelo de ratinho [12].

As células T, que estão localizadas na epiderme, desempenham um papel extremamente importante na patogénese da psoríase. Nas placas psoriásicas, as células CD4-positivas encontram-se principalmente na derme e as células CD8-positivas predominantemente na epiderme [13]. Uma grande proporção de células CD8-positivas na epiderme pertence às “células T de memória residente nos tecidos” (células TRM, CD8+ TRM). Trata-se de células T de memória que permanecem nas lesões psoriásicas limpas e mantêm uma memória imunológica, o que explica o facto de as lesões psoriásicas recidivarem frequentemente nos mesmos locais [14]. Os TRM CD8+ são um potencial biomarcador da actividade residual da doença [15,16].

Revisão da história clínica: terapias sistémicas antipsoriáticas

Na década de 1980, estudos com o imunossupressor ciclosporina A, que se revelou eficaz no tratamento da psoríase, confirmaram que se tratava de uma doença mediada por células T [26,27]. A Ciclosporina inibe a fosfatase calcineurina no citoplasma, bloqueando assim a fosforilação do factor nuclear das células T (NFATc), responsável pela activação dos genes de várias citocinas pró-inflamatórias [1]. Os efeitos antipsoriáticos dos anticorpos anti-CD4 e CTLA-4-Ig [28,29] dão mais apoio à tese de que as células T são um importante alvo terapêutico. Na década de 1990, um grupo de investigação dos EUA demonstrou que as lesões podiam ser induzidas através da injecção de células T autólogas em pele psoriática não doente enxertada em ratinhos SCID [30]. No mesmo modelo, foi demonstrado que os linfócitos T CD4+ induzem lesões psoriásicas em pele psoriásica não doente [31].

As células CD4+ Th são conhecidas por segregarem várias citocinas. A importância destas substâncias mensageiras na patogénese da psoríase é confirmada pela excelente resposta terapêutica com a neutralização específica de citocinas individuais do sistema imunitário. Em primeiro lugar, verificou-se que o bloqueio do TNF-α ajudava a aliviar a psoríase [32,33]. O ustekinumab, um medicamento biológico dirigido contra a subunidade comum p40 da IL-12 e da IL-23, foi posteriormente aprovado e demonstrou uma boa eficácia na psoríase [1]. Os anticorpos monoclonais que visam selectivamente a subunidade p19 da IL-23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) demonstraram ser ainda mais eficazes (caixa). Os medicamentos biológicos que têm como alvo a IL-17A (secukinumab, ixekizumab) ou que provocam a inibição dupla da IL-17A e da IL17F (bimekizumab) são também altamente eficazes (ver caixa).

Para além das várias classes de medicamentos biológicos (antagonistas do TNFα, IL-17, IL-12/23 ou IL-23) e da terapêutica sistémica convencional (ciclosporina A, metotrexato, acitretina ou ésteres do ácido fumárico), os agentes de pequenas moléculas também desempenham um papel na terapia medicamentosa da psoríase. O Apremilast é um inibidor oral da PDE-4 (fosfodiesterase-4) aprovado para o tratamento da psoríase, entre outras doenças. Os efeitos anti-inflamatórios do apremilast são provocados por um aumento dos níveis intracelulares de AMPc. Além disso, o Roflumilast, um inibidor da PDE-4 de aplicação tópica, está actualmente a ser testado em ensaios clínicos [34]. O mesmo se aplica a outros representantes das “pequenas moléculas ” (caixa) .

Literatura:

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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(2): 20–22