Publicação de recomendações actualizadas sobre o tratamento da DEG

Nos últimos anos, o panorama terapêutico da diabetes tipo 2 alterou-se significativamente. Como os agonistas dos receptores GLP-1 e os inibidores SGLT-2 demonstraram efeitos directos na protecção cardiorrenal em estudos de parâmetros cardiovasculares independentes do controlo glicémico, estas classes de substâncias são agora recomendadas como terapia de primeira linha pela Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia (SGED).

Cerca de 90% de todos os diabéticos adultos sofrem de diabetes de tipo 2 (T2D), ou seja, resistência à insulina com deficiência relativa de insulina [1]. [2,3]De acordo com as sociedades internacionais de diabetes, fala-se de um T2D se os seguintes critérios forem preenchidos em pessoas com sintomas típicos de diabetes ou na presença de um risco aumentado de diabetes:

Nível ocasional de glucose no plasma ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl)
Glicose plasmática em jejum ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl)
Nível de glucose plasmática de 2 horas no contexto de um oGTT (teste oral de tolerância à glucose) ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl)
Valor _{de HbA1c} ≥48 mmol/mol (≥6,5%)

A Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia desenvolve regularmente recomendações actualizadas para o tratamento da diabetes. A versão mais recente das recomendações de tratamento da diabetes tipo 2 foi publicada em 2023 na revista Swiss Medical Weekly com o título “Swiss recommendations of the Society for Endocrinology and Diabetes (SGED/SSED) for the treatment of type 2 diabetes mellitus” [4]. Segue-se um resumo compacto de alguns dos pontos importantes nele abordados.

A Figura 1 descreve o algoritmo de tratamento recomendado.

Combinar SGLT-2-i ou GLP-1-RA com metformina desde o início

Actualmente, é defendida uma abordagem multifactorial ao tratamento da diabetes, na qual as medidas relativas ao estilo de vida também desempenham um papel importante (caixa). Para o tratamento medicamentoso inicial da diabetes tipo 2, foi recentemente defendida uma combinação de metformina e um inibidor do SGLT-2 (SGLT-2-i) ou um agonista do receptor do GLP-1 (GLP-1-RA) para todos os doentes desde o início. [5–13]A metformina é mantida como tratamento básico de primeira linha porque os principais estudos de parâmetros cardiovasculares se basearam no tratamento com metformina e porque nenhum outro antidiabético reduz actualmente a produção hepática de glicose de forma tão acentuada.

Abordagem de tratamento multifactorialComo primeiro passo no tratamento da (pré-)diabetes, os autores recomendam uma mudança nos hábitos de vida para todos os grupos etários. A alimentação saudável, o controlo do peso e a actividade física desempenham um papel fundamental e devem, idealmente, ser implementados em paralelo. No entanto, uma abordagem multifactorial inclui também o tratamento da hipertensão arterial, a redução do colesterol LDL e a cessação do tabagismo. A importância do tratamento multifactorial (box) na terapia da diabetes tipo 2 foi demonstrada, entre outros, no estudo Steno-2.

para [4,29]

Se este regime inicial de tratamento duplo não for suficiente para atingir o objectivo de _HbA1c, sugere-se que seja adicionado um AR GLP-1 ou um inibidor SGLT-2 como terceiro medicamento. Esta combinação tripla não foi formalmente investigada em estudos de parâmetros cardiovasculares. [14,15]Mas cada vez mais a experiência da prática clínica na Europa e nos EUA mostra que é a melhor opção, em comparação com outras combinações, para reduzir o MACE de 3 pontos (“acontecimento cardíaco adverso grave”), a mortalidade por todas as causas e a insuficiência cardíaca.

Definir valores-alvo _{de HbA1c} individualmente
O principal objectivo do controlo da diabetes é manter o nível de _HbA1c dentro do intervalo normal, tanto quanto possível, e evitar a hipoglicemia. Para a maioria dos doentes, o valor alvo _{da HbA1c} é de cerca de 7,0%. Em indivíduos mais jovens com uma história curta de diabetes ou complicações microvasculares, o nível-alvo deve ser reduzido para 6,5%, se tal puder ser conseguido sem hipoglicemia significativa e repetida. <A menos que se utilize insulina ou sulfonilureia, um nível de _HbA1c de 6,5% não é perigoso em termos de hipoglicemia ou de complicações cardiovasculares. Para os doentes mais velhos, para os que têm uma história de hipoglicemia grave ou se existirem comorbilidades (por exemplo, deficiência visual, osteoporose, doença neurológica** ou se a esperança de vida for limitada, pode ser adequado ter como objectivo uma _HbA1c de 7-8%. >No entanto, um nível de _HbA1c de 8,0% deve ser evitado em todos os casos, porque as complicações associadas ultrapassam os possíveis benefícios de uma_HbA1c mais elevada.

** por exemplo, neuropatia autonómica

de acordo com [4]

Controlo do peso – pontos de pontuação do GLP-1-RA e do GIP-RA

Na directriz SGED actualizada, o tema da gestão do peso é abordado em pormenor. 60-90% de todas as pessoas com diabetes tipo 2 são obesas. [16]Por conseguinte, para além da prevenção das complicações microvasculares e macrovasculares, um dos principais objectivos do controlo da diabetes é a redução do peso corporal . [5–13]Ao contrário dos inibidores do SGLT-2, os agonistas dos receptores GLP-1 produzem uma perda de peso mais substancial, pelo que devem ser utilizados preferencialmente aos inibidores do SGLT-2 em doentes obesos com diabetes tipo 2 . A perda de peso aumenta durante o aumento da dose. Em pormenor, foi demonstrado que o semaglutido em dose elevada (2,4 mg) é actualmente o GLP-1-RA que reduz o peso de forma mais eficaz. Este é o segundo AR GLP-1, depois do liraglutido em dose elevada (3,0 mg), a ser aprovado para tratamentos destinados à perda de peso. A tirzepatide, um agonista duplo dos receptores GLP-1 e GIP com efeitos altamente eficazes no controlo da glicemia e na perda de peso, em comparação com a semaglutide, está prestes a ser aprovada para comercialização. Para um IMC >28 kg/m², a utilização de agonistas dos receptores GLP-1 na terapêutica da DM2 – em combinação com metformina ou como monoterapia se a metformina não for tolerada – é reembolsada pelos seguros de saúde.

DM2 com função renal comprometida – o que considerar?

[17]Os SGLT-2-i demonstraram efeitos cardiorrenais extremamente benéficos, tanto em diabéticos como em não diabéticos. [17]Assim, em doentes com doença renal crónica (DRC), o SGLT-2-i não só reduziu os parâmetros renais e cardiovasculares, como também a mortalidade . Com uma taxa de filtração glomerular significativamente reduzida, a eficácia do SGLT-2-i na redução da glicose no sangue é reduzida ou inexistente, mas os efeitos nefroprotectores mantêm-se. No entanto, a utilização de SGLT-2-i tende a ser desencorajada em TFG <30 ml/min, uma vez que a experiência com esta subpopulação de doentes é limitada. A metformina deve ser descontinuada com uma taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml/min devido ao risco de acidose láctica. Com uma taxa de filtração glomerular de 30-45 ml/min, a dose máxima diária de metformina é de 2×500 mg ou 1000 mg na forma de libertação prolongada.

Os GLP-1-RA também têm efeitos nefroprotectores, mas não na mesma medida que os SGLT-2-i. Os GLP-1-RA podem ser utilizados em doentes (com IMC >28 kg/m²) sem ajuste de dose, mesmo que a sua TFG esteja gravemente reduzida ou que estejam a fazer diálise. [18–21]Os inibidores da DPP-4 não apresentam efeitos nefroprotectores a curto prazo, mas podem ser administrados como alternativa ao GLP-1-RA (por exemplo, em doentes com um IMC <28 kg/m² ou que não toleram o GLP-1-RA). Os inibidores da DPP-4 são seguros para utilização em doentes com TFG reduzida, mas a dose deve ser ajustada à função renal (excepto no caso da linagliptina). As sulfonilureias, incluindo a gliclazida, não devem ser utilizadas em doentes com eGFR <30 ml/min devido ao aumento do risco de hipoglicemia.

Insuficiência cardíaca – SGLT-2-i com benefícios adicionais

[22,23]Até 30% dos diabéticos com mais de 65 anos de idade têm insuficiência cardíaca ( IC^)£, mesmo na ausência de outros factores de risco cardiovascular. [24–26]O mais tardar quando a suspeita de diagnóstico de insuficiência cardíaca é confirmada por ecocardiografia transtorácica, a utilização de um SGLT-2-i faz sentido, uma vez que as substâncias activas desta classe de substâncias provaram ser eficazes na prevenção ou no tratamento da ICFEr, bem como da ICFEp e da ICFEm, independentemente da presença ou não de diabetes . [27]Relativamente aos GLP-1-RA, uma meta-análise sugere que este grupo não só reduz os acidentes vasculares cerebrais, o MACE de 3 pontos e a mortalidade, como também melhora significativamente os parâmetros de insuficiência cardíaca. [40]Embora não existam dados de ensaios clínicos aleatorizados sobre o risco de insuficiência cardíaca com a metformina, uma meta-análise de nove estudos de coorte sugere que a metformina foi associada a uma redução do risco de mortalidade e a uma pequena redução da hospitalização por qualquer motivo em doentes com insuficiência cardíaca, em comparação com os controlos. [42]No entanto, no que diz respeito às sulfonilureias, existem provas empíricas de que podem estar associadas a um risco acrescido de eventos de insuficiência cardíaca. [28]As tiazolidinedionas (glitazonas, por exemplo, pioglitazona) também não são recomendadas para doentes com insuficiência cardíaca com base nos estudos actuais. O mesmo se aplica aos inibidores da DPP-4 (especialmente a saxagliptina e a alogliptina). < [18–21]Por outro lado, a linagliptina ou a sitagliptina podem ser utilizadas para baixar os níveis de glucose no sangue quando a AR com GLP-1 não está indicada (IMC 28) ou não é tolerada.

^£ HFpEF=fracção de ejecção sustentada (EF ≥50%);
HFmEF=fracção de ejecção de gama média (HF=41-49%);
HFrEF=fracção de ejecção reduzida (EF ≤40%)

Dependência de insulina na redução da TFGNos doentes tratados com insulina, a necessidade de insulina é reduzida e o risco de hipoglicemia aumenta à medida que a função renal se deteriora. Por conseguinte, os regimes e preparações de insulina com o menor risco de hipoglicemia devem ser preferidos nos casos de redução da TFG. O antagonista não esteróide dos receptores mineralocorticóides finerenona demonstrou reduzir o declínio funcional em 22% em pessoas com diabetes tipo 2 com doença renal crónica. Reduziu também o parâmetro cardiovascular combinado em 14%.

de acordo com [4, 29-31]

Verificar a indicação para o tratamento com insulina

Cerca de um quarto de todos os doentes com DM2 necessitam de tratamento com insulina. Se a deficiência de insulina for o factor predominante no início da diabetes tipo 2, a ordem dos medicamentos deve ser invertida; a insulina deve ser administrada na primeira fase do tratamento. No entanto, os doentes em que uma combinação tripla de SGLT-2-i, GLP-1 RA e metformina não é suficiente para atingir o valor-alvo _{de HbA1c} estão também indicados para tratamento com insulina. Em caso de redução da TFG, devem ser preferidos os regimes e preparações de insulina que apresentem o menor risco de hipoglicemia. [14]Quando se utiliza uma insulina basal de acção ultra-longa, a taxa de hipoglicemia pode ser significativamente reduzida.

Além disso, as recomendações de tratamento actualizadas do SGED contêm secções separadas sobre a DM2 e a NAFLD/NASH, bem como sobre o diagnóstico diferencial dos diferentes subtipos de diabetes.

Literatura:

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