O transplante hematopoiético de células estaminais (HSCT) é um tratamento estabelecido para uma variedade de doenças malignas e não malignas. No entanto, tanto as complicações pulmonares infecciosas como não infecciosas podem levar a um aumento da morbilidade e mortalidade dos doentes. Recentemente, foram alcançados sucessos na profilaxia e no tratamento de complicações infecciosas.
As complicações pulmonares ocorrem em até um terço dos doentes com TCTH. Os factores associados ao aumento do risco de complicações pulmonares incluem a idade, doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), fonte de células estaminais e doença pulmonar subjacente, escreve uma equipa liderada pelo Dr Samran Haider da Divisão de Pneumologia, Cuidados Críticos e Medicina do Sono da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Wayne, Detroit [1]. Testes de função pulmonar pré-transplante (PFT) – incluindo volume expiratório forçado em 1s (FEV1) – e capacidade difusora do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) estão disponíveis para identificar pacientes com alto risco de desenvolver complicações pulmonares, insuficiência respiratória e/ou mortalidade após o TCTH. O fumo pré-transplante também pode ser um preditor independente de complicações e morte a longo prazo. A profilaxia antimicrobiana e as estratégias de tratamento têm sido eficazes na redução da incidência de complicações pulmonares infecciosas após o TCTH, mas a incidência de lesões pulmonares não infecciosas continua a aumentar. Além disso, a melhoria das medidas de apoio levou a uma melhor sobrevivência após complicações pulmonares agudas não infecciosas, aumentando assim a importância das complicações não infecciosas tardias (tais como a síndrome bronquiolítico-obliterana, BOS, e a doença pulmonar intersticial, ILD).
Diagnóstico de complicações pulmonares não infecciosas
Para a gestão das complicações pulmonares após o TCTH, é importante que todos os pacientes sejam examinados antes do transplante através de um exame físico, exame físico, TFP e radiografia torácica. As tomografias do tórax podem ser indicadas, particularmente em doentes idosos, fumadores ou doentes com uma avaliação inicial anormal. Estes exames devem servir como base para alterações após o transplante.
O Dr. Haider aconselha que os sintomas respiratórios no período pós-transplante precoce (geralmente os primeiros 100 dias) devem ser avaliados no contexto da gravidade dos sintomas e do estado imunitário do paciente (contagem de neutrófilos, medicamentos imunossupressores, presença de GvHD aguda e medidas profilácticas antimicrobianas). As infecções devem ser consideradas em primeiro lugar durante este período. Um TAC de alta resolução do tórax pode fornecer informações sobre a etiologia dos sintomas do paciente. A broncoscopia com lavagem broncoalveolar (BAL) é bem tolerada e leva a um diagnóstico em cerca de metade dos pacientes. As biópsias pulmonares cirúrgicas são agora raramente necessárias após o TCTH e a decisão de prosseguir com este procedimento deve ser tomada numa abordagem multidisciplinar e numa base caso a caso.
Na fase pós-TSCT tardia, complicações pulmonares crónicas não infecciosas, incluindo BOS, ILD ou alterações mistas, tornam-se mais importantes. Uma vez identificados os danos associados a estas condições, as opções de tratamento são limitadas. Dr. Haider et al. por conseguinte, recomendar que os pacientes sejam cuidadosamente acompanhados após o TCTH através de visitas ambulatórias regulares e da revisão dos sintomas respiratórios. A espirometria de rastreio deve ser realizada a cada 3 meses após os primeiros 100 dias e durante os primeiros 2 anos. A presença de um novo padrão obstrutivo em relação à linha de base é sugestivo de síndrome bronquiolitis-obliteranos, enquanto uma nova descoberta restritiva é sugestiva de DPI. Também, ocasionalmente pode haver uma combinação de novas alterações obstrutivas e restritivas, reflectindo padrões mistos de BOS e ILD. Se ocorrerem e persistirem alterações nos PFTs, a TCAR é útil na delineação de doenças pulmonares. As descobertas de armadilhas de ar não homogéneas na TC expiratória (padrão de mosaico), espessamento de pequenas vias aéreas ou bronquiectasias são consistentes com a BOS, enquanto que a DPI associada à GvHD geralmente manifesta-se radiologicamente com opacidades multilobares persistentes com ou sem alterações pleurais.
Os autores reviram complicações pulmonares agudas e crónicas não infecciosas após o TCTH, destacando critérios diagnósticos, incidência, patogénese, resultados e avanços recentes na gestão.
Síndrome da pneumonia idiopática (IPS)
A Sociedade Torácica Americana define a síndrome da pneumonia idiopática (IPS) como uma pneumopatia idiopática após o HSCT. O diagnóstico de IPS requer provas de lesão alveolar generalizada sem infecção simultânea, sobrecarga de fluido iatrogénico, insuficiência cardíaca ou renal. O IPS ocorre tanto em doentes alogénicos como autólogos de TCTH e é ainda classificado com base no local suspeito de lesão tecidual (Tab. 1). A incidência do IPS após o regime preparatório mielablativo é de aproximadamente 3-15%. Os factores de risco para IPS após HSCT alogénico incluem condicionamento de intensidade total, irradiação corporal total, GvHD, idade >40 anos e diagnóstico subjacente de leucemia aguda ou síndrome mielodisplásica. A broncoscopia com lavagem broncoalveolar das áreas afectadas é importante para excluir um processo infeccioso.
Síndrome do desconforto respiratório peri-enxerto (PERDS)
A síndrome do desconforto respiratório peri-enxerto (PERDS) é uma forma de lesão pulmonar aguda que ocorre num subgrupo de doentes com síndrome do enxerto (ES). É definida como insuficiência respiratória hipoxémica e infiltrados pulmonares bilaterais que ocorrem no momento do transplante e não são totalmente explicados por disfunção ou infecção cardíaca. O PERDS é reportado menos frequentemente com HSCT alogénico do que com autólogo.
Embora os mecanismos exactos permaneçam pouco claros, postula-se que o papel dos granulócitos activados que libertam citocinas pró-inflamatórias como a interleucina(IL)-1β, IL-2 ou IL-6 e o influxo de neutrófilos para o pulmão durante o transplante desempenham um papel primordial. No cenário alogénico, pode ser difícil distinguir PERDS de GvHD aguda devido a uma sobreposição significativa nos sintomas clínicos. Parece que células estaminais menos danificadas, células endoteliais e tecidos libertam mais citocinas pró-inflamatórias no momento do transplante, facilitando o desenvolvimento desta síndrome.
As pistas clínicas para o diagnóstico incluem manifestações inflamatórias sistémicas tais como erupção cutânea difusa, diarreia, disfunção hepática, disfunção renal, encefalopatia transitória e outras características de fuga capilar, tais como infiltrados pulmonares não cardiogénicos, hipoxia e ganho de peso sem outra base etiológica alternativa que não seja o transplante. O tratamento recomendado para PERDS inclui tratamento imediato com uma dose elevada de corticosteróides (1 a 2 mg/kg-1 metilprednisolona duas vezes por dia durante 3 dias), seguido de redução rápida. A resposta é tipicamente rápida, com a oxigenação a melhorar na maioria dos pacientes dentro de poucos dias após o início do tratamento. As medidas de apoio incluem antipiréticos, oxigénio, diuréticos e entubação/ventilação mecânica.
Hemorragia alveolar difusa (DAH)
A hemorragia alveolar difusa (DAH) é um subtipo IPS definido como BAL e pode envolver várias manifestações tais como dispneia, tosse não produtiva ou hemoptise e hipoxemia com ou sem febre. Também se observa, entre outras coisas, um refluxo cada vez mais sangrento de fluido em lavagens em série, ≥20% de macrófagos carregados de hemossiderina ou sangue em pelo menos 30% das superfícies alveolares. DAH caracteriza-se por uma rápida progressão da insuficiência respiratória e é considerado um sinal de uma lesão pulmonar subjacente influenciada por múltiplos factores de risco em vez de uma doença por direito próprio.
A terapia permanece empírica e, portanto, inadequada, devido à patogénese desconhecida da doença. São frequentemente utilizados corticosteróides sistémicos, mas com resultados insatisfatórios. As medidas de apoio podem também incluir transfusões de plaquetas, terapias pró-coagulantes (ácido aminocapróico e factor VIIa recombinante) e antagonistas de citocinas (etanercept, ciclofosfamida), que têm sido utilizadas em pequenos ensaios com diferentes graus de sucesso.
Na maioria dos casos, a ventilação mecânica é necessária. A oxigenação extracorporal de membrana (ECMO) tem sido utilizada como terapia de salvamento no tratamento de lesões pulmonares graves associadas à DAH e outras formas de IPS. No entanto, devido às fracas taxas de sobrevivência, a utilização deve ser avaliada numa base individual do paciente.
Pneumonia organizadora criptogénica (COP)
A pneumonia organizadora criptogénica (COP) era anteriormente conhecida como bronquiolite obliterante. É uma síndrome que consiste em sintomas respiratórios não específicos (febre, dispneia e tosse), consolidação desigual em imagens e um defeito ventilatório restritivo em testes de função pulmonar. O COP é mais comum depois do HSCT alogénico, onde tem uma incidência entre 1 e 10%. Ocorre normalmente entre 2 e 15 meses após o transplante.
Os factores de risco incluem HSCT feminino para masculino, incompatibilidade HLA, GvHD agudo ou crónico e transplante de células estaminais de sangue periférico. Os sintomas não são específicos e incluem febre, falta de ar e tosse. O COP está frequentemente associado à GvHD da pele. Os testes de função pulmonar mostraram que o defeito ventilatório restritivo, VEF1, capacidade vital forçada, capacidade pulmonar total e DLCO são significativamente reduzidos.
O COP é tratado com corticosteróides durante um longo período de tempo. Os pacientes são normalmente tratados com uma dose de prednisona de 0,5-1 mg/kg-1 com redução lenta. As recidivas são comuns e podem ocorrer quando os esteróides são reduzidos.
Síndrome de Bronquiolitis-obliteranos (BOS)
O BOS caracteriza-se por limitação do fluxo de ar de novo início após o HSCT alogénico. Também é relatado em pacientes com exposição por inalação, artrite reumatóide e pacientes que foram submetidos a transplante pulmonar. O GvHD crónico (especialmente pele e olhos) é conhecido por estar associado ao BOS. Os sintomas podem incluir dispneia ao esforço, tosse ou pieira, embora muitos pacientes estejam assintomáticos no início do processo da doença. O diagnóstico de BOS requer um PFT e um tórax expiratório de TC.
As manifestações da doença ocorrem geralmente após cerca de 100 dias e nos primeiros 2 anos após o TCTH alogénico. O curso clínico é variável, com alguns pacientes a mostrarem um rápido declínio na função pulmonar, enquanto outros mostram uma doença lentamente progressiva com episódios de exacerbação. Recomenda-se o rastreio PFT 100 dias e 1 ano após o transplante ou no diagnóstico inicial de GvHD crónica, bem como o rastreio adicional PFT em 3 intervalos de meses durante os primeiros 2 anos após o diagnóstico inicial de GvHD crónica.
Tratar o BOS é um desafio. Os corticosteróides não são recomendados devido a efeitos secundários. Estudos retrospectivos de observação mostraram uma melhoria do estado clínico e um aumento do VEF1 em pacientes com BOS tratados com azitromicina. Montelukast foi recentemente estudado em pacientes que desenvolveram BOS após transplante pulmonar e mostraram um abrandamento do declínio do VEF1 a 1 ano na fase 1 após o transplante pulmonar em comparação com o placebo. Um estudo investigou a utilização de budesonida/formoterol inalado em doentes com BOS após HSCT alogénico. O estudo mostrou um aumento mediano do VEF1 de 240 ml. O aumento foi mantido no seguimento de 6 meses. No entanto, apesar da melhoria do VEF1, os pacientes não relataram uma melhoria dos sintomas respiratórios.
As medidas de apoio à gestão do BOS após o TCTH incluem a detecção precoce e tratamento de infecções do tracto respiratório, tratamento da doença do refluxo gastro-esofágico e reabilitação pulmonar.
Importância crescente
As complicações pulmonares não-infecciosas estão a tornar-se cada vez mais importantes nos doentes após o TCTH. Os critérios diagnósticos e a terminologia para estas perturbações permanecem confusos devido à sobreposição significativa entre entidades clínicas e a sua coexistência com complicações infecciosas, resumem o Dr. Haider e colegas. À medida que o número de TCTH realizados aumenta, o conhecimento sobre complicações pulmonares após tal procedimento torna-se mais importante. Infelizmente, faltam ensaios clínicos bem concebidos para o tratamento destas doenças, como reclamam os autores. É portanto necessária uma colaboração multicêntrica para recolher dados sobre factores de risco, abordagens de diagnóstico e estratégias de gestão.
Fonte:
- Haider S, et al: Eur Respir Rev 2020; 29: 190119; doi: 10.1183/16000617.0119-2019.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2021; 3(1): 22-24
