Quais são as bases farmacológicas dos efeitos cardioprotectores?

Os efeitos positivos empiricamente comprovados do extracto de espinheiro variam desde a vasodilatação e modulação endotelial à influência do metabolismo do colesterol e outros parâmetros relevantes do ponto de vista cardiovascular. Este artigo destaca os mecanismos bioquímicos de acção subjacentes com referência a estudos experimentais com animais e humanos.

^Cardiplant® 450 (princípio activo: ^WS® 1442) caracteriza-se por um elevado grau de normalização e quantificação das procianidinas oligoméricas (71,6-97,0 mg OPC por comprimido) [1] e é oficialmente recomendado pelo Swissmedic para a indicação de queixas cardíacas funcionais [2]. De acordo com os resultados correspondentes, esta fitoterapêutica é também eficaz como adjuvante em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada [3]. Os efeitos positivos do extracto de espinheiro no miocárdio são devidos, entre outras coisas, à ionotropia positiva e a uma aceleração da condução da excitação no coração. Devido às suas propriedades vasodilatadoras, o Crataegus também leva a um aumento do fluxo sanguíneo para os vasos coronários. Isto, por sua vez, melhora o fornecimento de oxigénio ao coração e contribui para um melhor desempenho do miocárdio [3]. Botanicamente, o espinheiro pertence ao género Crataegus, que é atribuído à família das rosas (Rosaceae).

Procianidinas oligoméricas: principais agentes farmacológicos

Os constituintes farmacologicamente relevantes dos extractos de espinheiro-alvar são flavonóides, representantes dos polifenóis, que estão associados a uma reduzida actividade plaquetária, modulação enzimática, efeitos anti-inflamatórios e redução da pressão arterial [4]. Por outro lado, as procianidinas oligoméricas (OPC), também polifenóis, têm um forte efeito antioxidante [5], mantendo os vasos sanguíneos elásticos e livres de depósitos e protegendo-os de futuros danos oxidativos por radicais livres. Devido aos seus grupos fenólicos hidroxil, as procianidinas e flavonóides podem interagir com várias enzimas e receptores.

O mecanismo de acção antioxidante dos OPCs é que, como doadores de electrões de grupos hidroxil, ajudam a converter os radicais livres em radicais inertes estáveis [5]. Ao reagirem com outros antioxidantes ou ligações a metais, transferem um electrão não emparelhado. Outro efeito dos OPCs é a inibição da elastase neutrofílica humana, que é libertada de leucócitos acumulados e activados após a restauração do fluxo sanguíneo no miocárdio anteriormente isquémico [5]. Para além da modulação da função endotelial e vasodilatação, este é um mecanismo central para as propriedades cardioprotectoras do ^WS® 1442 (Fig. 1) [5].

Efeitos positivos do ^WS® 1442: Estudos pré-clínicos

Os múltiplos efeitos positivos do extracto especial de Crataegus sobre as funções cardiovasculares foram comprovados em numerosos estudos experimentais com animais e humanos:

Vasodilatação: Os efeitos vasodilatadores são induzidos através de um aumento da libertação de óxido nítrico (NO) a partir do endotélio vascular. A partir de estudos experimentais no coração isolado do rato, deduziu-se que este aumento se deve à activação da NO sintase endotelial (eNOS) [6,7]. Que o ^WS® 1442 também causa vasodilatação dependente do endotélio numa artéria humana isolada (via fosforilação eNOS em serina 1177) é conhecida de estudos experimentais humanos subsequentes [8].
Ionotropia positiva: Em mais estudos in-vitro em miocárdio humano, poderia ser demonstrado um efeito ionotrópico positivo do ^WS® 1442, ou seja, um aumento da força máxima do miocárdio e da taxa de aumento da pressão durante a fase de tensão do ventrículo [9,10]. Isto é causado por um aumento do influxo de cálcio para as células musculares do coração.
Modulação endotelial: Além de desempenhar um papel importante no aumento da síntese de NO, ^WS® 1442 também desempenha um papel no estímulo à libertação do factor hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF). Numerosos estudos experimentais animais e humanos demonstraram que a EDHF desempenha um papel na regulação endotelial [11] e é um factor importante na homeostase vascular e na angiorelaxação [12]. Em experiências com animais, os efeitos protectores do ^WS® 1442 sobre a disfunção endotelial relacionada com a idade, bem como sobre o stress oxidativo, poderiam ser demonstrados em ratos [13]. Além disso, foi postulado um efeito protector sobre a superfície da célula endotelial (ELS) [5]. O ELS desempenha um papel importante na homeostase endotelial, regulando a permeabilidade vascular e inactivando processos pró-coagulantes e pró-inflamatórios no subendotélio [5]. Foi demonstrado que níveis elevados de sódio prejudicam a glicocalyx endotelial, que desempenha um papel importante no ELS [14]. Como mostram os resultados de experiências com animais, o ^WS® 1442 tem um efeito regulador ao reduzir a permeabilidade dos iões de sódio no ELS [15].
Miocárdio: Em experiências com cardiomiócitos isolados de ratos e cobaias, foi observado um prolongamento da fase refratária após tratamento com Crataegus, além da ionotropia positiva (ver acima), indicando um potencial antiarrítmico [16,17]. Além disso, experiências in vivo em ratos mostraram que a administração de ^WS® 1442 por um período de 7 dias levou a uma redução das arritmias e mortalidade induzidas por reperfusão [18], bem como a uma redução na ocorrência de crises hipotensas devido à oclusão da artéria coronária esquerda.
Hipertrofia cardíaca: Além disso, o extracto especial de Crataegus ^WS® 1442 foi observado para inibir a hipertrofia cardíaca induzida experimentalmente, uma condição associada à insuficiência cardíaca irreversível, em modelos animais [19]. De acordo com os resultados de estudos com animais, o mecanismo da actividade cardíaca do espinheiro-alvar é mediado via Na(+), K(+)-ATPase e concentrações intracelulares de cálcio [20].
Colesterol: Outro aspecto das propriedades cardioprotectoras do Crataegus é a sua influência na redução do colesterol [5]. Experiências com animais mostraram que tanto o colesterol total como os níveis individuais de colesterol (VLDL, LDL, HDL) foram positivamente influenciados pela estimulação da absorção do colesterol pelo fígado [21]. De acordo com estudos recentes, este efeito pode ser explicado por uma redução significativa da acetil-CoA [22]. Um estudo de culturas de células humanas de hepatócitos HepG2 tratados com ^WS® 1442 mostrou um aumento significativo do número de receptores LDL, bem como uma diminuição da apolipoproteína B100 [23]. Pensa-se que estas moléculas desempenham um papel fundamental na homeostase lipídica sistémica e são assim alvos importantes para o tratamento da hiperlipidemia [5].

Fonte: Schwabe Pharma AG

Literatura:

Swiss Drug Compendium: ^Cardiplant® 450, https://compendium.ch, último acesso 12.07.2019.
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