Quais são as vantagens da lenalidomida e da pomalidomida?

No Congresso da ASH em Nova Orleães, o enfoque foi na eficácia e segurança da lenalidomida e da dexametasona de baixa dose no tratamento de doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado. Também mostra boa eficácia na terapia de manutenção, na síndrome mielodisplásica e como coadjuvante do regime RCHOP21 no linfoma difuso de grandes células B. Para mieloma múltiplo refractário e recaído, a pomalidomida com dose baixa de dexametasona é uma nova opção de tratamento potencial.

(ag) Thierry Facon, MD, Lille, apresentou os primeiros resultados do primeiro ensaio da fase III FIRST, que comparou a eficácia e segurança da combinação de lenalidomida mais dexametasona de dose baixa (Rd) com a de melfalan, prednisona e talidomida (MPT) [1]. “O MPT é uma terapia padrão para o tratamento do mieloma múltiplo recentemente diagnosticado (NDMM). A combinação mostrou uma vantagem estatisticamente significativa na sobrevivência global e sem progressão sobre o melphalan e a prednisona por si só. A lenalidomida, por sua vez, prolongou a sobrevivência global desta população de doentes e mostrou menos efeitos secundários quando combinada com a dexametasona de dose baixa do que com a dexametasona de dose alta” [2].

O PRIMEIRO estudo

1623 pacientes NDMM que tinham ≥65 anos ou eram inelegíveis para transplante de células estaminais (SCT) foram aleatorizados em um dos três braços:

Braço A: Rd em ciclo de 28 dias até à progressão da doença.
Braço B: Rd em ciclo de 28 dias durante 72 semanas (18 ciclos).
Braço C: MPT num ciclo de 42 dias durante 72 semanas (12 ciclos).

Os doentes em diálise foram excluídos. As doses iniciais de lenalidomida e dexametasona foram ajustadas de acordo com a função renal e a idade, melfalano de acordo com a idade, medição absoluta dos neutrófilos, concentração plaquetária e função renal, e talidomida de acordo com a idade.

O principal ponto final foi a diferença na sobrevivência sem progressão nos braços A e C. Os parâmetros secundários foram a sobrevivência global, taxa de resposta global (ORR), tempo de resposta e duração (DOR), segurança e qualidade de vida (QOL).

Resultados: Até à data, 121 pacientes no braço A estão continuamente a tomar Rd. O estudo atingiu o seu ponto final primário: uma redução de 28% no risco de progressão ou morte (p=0,00006). A análise intercalar pré-planejada da sobrevivência global mostrou uma redução de 22% no risco de morte do braço A em comparação com o braço C (p=0,01685), mas o corte pré-especificado não foi alcançado (p<0,0096). Todos os outros pontos finais secundários também mostraram melhorias significativas. Os acontecimentos adversos de grau 3 e 4 relevantes foram neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, infecção, neuropatia e trombose.

“Assim, o tratamento contínuo com Rd mostrou melhorias significativas em comparação com a terapia MPT. O perfil de segurança era controlável”, concluiu o Dr. Facon.

Lenalidomida em terapia de manutenção

O papel da lenalidomida na terapia de manutenção em doentes com mieloma múltiplo (MM) foi investigado por Preet Paul Singh, MD, Rochester, numa revisão sistemática e meta-análise [3]. “Revimos dados de cinco ensaios controlados aleatorizados (RCTs), incluindo quatro estudos da fase III. No total, a população de pacientes incluía 1935 pessoas que já tinham feito um transplante autólogo de células estaminais ou terapia de indução sozinhas”.

A meta-análise conclui que a sobrevivência sem progressão é significativamente prolongada com lenalidomida em comparação com placebo/ sem manutenção (p<0,001). Além disso, houve uma melhoria moderada mas significativa na sobrevivência global (p=0,013). O risco de efeitos secundários de grau 3 e 4 foi aumentado, incluindo um aumento de duas vezes no número de malignidades primárias subsequentes. “Além disso, a grande heterogeneidade no cálculo da sobrevivência global dentro dos diferentes protocolos de estudo limita o valor informativo da meta-análise”, conclui Singh.

Mieloma múltiplo recauchutado e refractário

“A sobrevivência dos doentes MM que são refratários às opções de tratamento actuais é curta [4]”, Jesús F. San Miguel, MD, Salamanca, introduziu a sua apresentação [5]. “A profundidade da resposta desempenha um papel crítico na melhoria dos resultados. A pomalidomida é um agente imunomodulador oral com três modos primários de acção: actividade anti-mieloma múltiplo directa, inibição do suporte das células do estroma e imunomodulação [6]”.

A FDA aprovou a pomalidomida para doentes com mieloma múltiplo recaído/refractário (RRMM) com  ≥2 tratamentos prévios (incluindo lenalidomida e bortezomib e progressão da doença após ou no prazo de 60 dias após a conclusão da última linha de terapia). A Comissão Europeia seguiu o exemplo em meados de 2013. Um RCT fase III chamado MM-003 mostrou agora aumentos significativos em progressão livre (desfecho primário) e sobrevivência global (desfecho secundário) para pacientes que tomam pomalidomida mais dexametasona de dose baixa versus dexametasona de dose alta. A droga foi tolerada relativamente bem. Em termos concretos, a concepção do estudo foi a seguinte:

Braço A: 302 doentes com pomalidomida e dexametasona de dose baixa
Braço B: 153 pacientes em altas doses de dexametasona.

As características dos pacientes foram equilibradas nos dois grupos. O número médio das terapias anteriores era de cinco. 75% dos pacientes eram refractários ao bortezomib e à lenalidomida.

Resultados: O braço A mostrou um prolongamento significativo da sobrevivência sem progressão (ponto final primário). A sobrevivência global também melhorou em todos os subgrupos analisados. Isto foi significativo especialmente em doentes com tratamentos prévios em ≤3 e naqueles que eram refractários de última linha à lenalidomida. O ORR, outro parâmetro secundário, também mostrou um aumento significativo no braço A. Além disso, 17 pacientes (6%) obtiveram uma resposta parcial muito boa. Além disso, 17 pacientes (6%) obtiveram uma resposta parcial muito boa.
“Neste colectivo fortemente pré-tratado, a pomalidomida com baixa dose de dexametasona mostrou uma eficácia consistente, independentemente do número ou tipo de terapias anteriores. A combinação deve, portanto, ser considerada o padrão de cuidados para os pacientes de RRMM. Foram observados benefícios globais significativos de sobrevivência em pacientes que receberam esta combinação precocemente e naqueles que eram refractários à lenalidomida. É importante notar que a lenalidomida como a última terapia anterior não afectou negativamente as taxas de resposta ou sobrevivência”, concluiu o Dr. San Miguel.

Lenalidomida em MDS e DLBCL

Resultados sobre lenalidomida no tratamento do mielodisplastic sydroma (MDS) [7] e do linfoma difuso de grandes células B [8] foram também apresentados no ASH.
A eficácia e segurança da lenalidomida em doentes com MDS dependentes de transfusão com risco baixo ou intermédio e del(5q) foram confirmadas por dois grandes ensaios multicêntricos (MDS-003, MDS-004) [9, 10]. Numa análise com 181 pacientes, os factores individuais foram agora examinados mais de perto. Poderia ser mostrado: Nos doentes com MDS de risco baixo ou Int-1 definido por IPSS, del(5q)/del(5q) mais uma anomalia adicional, a obtenção de resposta citogenética sob lenalidomida estava relacionada com uma “transfusão de glóbulos vermelhos independente” (ICT-RBC) de ≥26 semanas, bem como com um risco reduzido de leucemia mielóide aguda (LMA) ou morte. Embora sejam necessários mais estudos devido à pequena dimensão da amostra, os dados fornecem no entanto mais provas da lenalidomida como agente modificador da doença em doentes com MDS dependentes de transfusão de hemácias.

“O padrão para o linfoma de grandes células B difusas, mais antigas e não tratadas (DLBCL) é o regime RCHOP21, ou seja, rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina, vincristina mais prednisolona. No entanto, 40% dos doentes experimentam falhas. A lenalidomida (L) mostrou actividade em DLBCL fortemente pré-tratada, e os dados in vivo e in vitro evidenciaram sinergia com rituximab”, diz Annalisa Chiappella, Turim. Um estudo da fase I concluiu que o LRCHOP21 pode ser uma opção de tratamento plausível para DLBCL mais antigo sem tratamento [11]. Agora estes resultados foram confirmados por um estudo de fase II apresentado na ASH: a terapia foi com 15 mg de lenalidomida mais RCHOP21. Após seis cursos (de 1-14 dias cada), o ORR foi de 92%, a remissão completa de 86% e a remissão parcial de 6%. A taxa de sobrevivência global de dois anos foi de 92% e a taxa sem progressão foi de 80%. A toxicidade hematológica e extra-hematológica era suave.

Assim, em resumo, LRCHOP21 é eficaz, de acordo com Chiappella. Isto também foi evidente na comparação dos chamados subgrupos “centro germinal tipo B-celula” (GCB): “Os dados são encorajadores e justificam um futuro ensaio de fase III comparando LRCHOP21 com RCHOP21 em DLBCL não tratado”.

Fonte: 55ª Reunião Anual da ASH, 7-10 de Dezembro de 2013, Nova Orleães

Literatura:

1. Facon T, et al: Resultados da fase inicial 3 do primeiro ensaio (Frontline Investigation Of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) (MM-020/IFM 07 01) Em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado (NDMM) (Pts) Inelegível para transplante de células estaminais (SCT). Resumo ASH #2.
2. Rajkumar SV, et al: lenalidomida mais alta dose de dexametasona versus lenalidomida mais baixa dose de dexametasona como terapia inicial para mieloma múltiplo recentemente diagnosticado: um ensaio aleatório controlado com rótulo aberto. Lancet Oncol 2010 Jan; 11(1): 29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70284-0. epub 2009 Oct 21.
3. Singh PP, et al: Lenalidomide Maintenance Therapy In Multiple Myeloma: A Meta-Analysis Of Randomized Trials. Resumo ASH #407.
4. Kumar SK, et al: Risco de progressão e sobrevivência no mieloma múltiplo recaindo após terapia com IMiDs e bortezomib: um estudo de grupo de trabalho multicêntrico internacional sobre mieloma múltiplo. Leucemia 2012 Jan; 26(1): 149-157. doi: 10.1038/leu.2011.196. Epub 2011 Jul 29.
5. San Miguel JF, et al: Patient Outcomes By Prior Therapies and Depth Of Response: Analysis Of MM-003, A Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) Vs High-Dose Dexamethasone (HiDEX) In Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Resumo ASH #686.
6. Quach H, et al: Mecanismo de acção dos medicamentos imunomoduladores (IMiDS) no mieloma múltiplo. Leucemia 2010 Jan; 24(1): 22-32. doi: 10.1038/leu.2009.236. Epub 2009 Nov 12.
7. Sekeres MA, et al: Association Of Cytogenetic Response (CyR) With RBC Transfusion-Independence (RBC-TI) And AML-Free Survival In Lenalidomide (LEN)-Treated Patients (Pts) With IPSS Low-/Int-1-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) With Del(5q). Resumo ASH #390.
8. Chiappella A, et al: Final Results Of Phase II Study Of Lenalidomide Plus Rituximab-CHOP21 In Elderly Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma Focusing On The Analysis Of Cell Of Origin: REAL07 Trial Of The Fondazione Italiana Linfomi. Resumo ASH #850.
9. Lista A, et al: Lenalidomida na síndrome mielodisplásica com eliminação do cromossoma 5q. N Engl J Med 2006 Oct 5; 355(14): 1456-1465.
10. Fenaux P, et al: Um estudo aleatório da fase 3 da lenalidomida versus placebo em doentes dependentes de transfusão de hemácias com síndromes mielodisplásticas de baixo risco/Intermediário-1 com del5q. Sangue 2011 Oct 6; 118(14): 3765-3776. doi: 10.1182/sangue-2011-01-330126. epub 2011 Jul 13.
11. Chiappella A, et al: Lenalidomida mais ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona e rituximab é seguro e eficaz em doentes idosos não tratados, com linfoma difuso de grandes células B: um estudo fase I da Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica 2013 Nov; 98(11): 1732-1738. doi: 10.3324/haematol.2013.085134. Epub 2013 Jun 28.

InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(1): 28-30