Qual é o papel da via IL23/Th17 nas comorbilidades cardiovasculares?

O eixo IL23/Th17 desempenha um papel importante na fisiopatologia da psoríase. Um conjunto crescente de evidências sugere que os processos inflamatórios estão envolvidos em muitas doenças cardiovasculares e metabólicas associadas à psoríase. E há provas de que a upregulação da via IL23/Th17 desempenha um papel importante nas comorbilidades cardiometabólicas na psoríase.

As doenças cardiovasculares e metabólicas estão entre as comorbidades mais comuns da psoríase de placa moderada a grave e contribuem para um aumento do risco de mortalidade [1]. De acordo com dados epidemiológicos, a doença cardiovascular (DCV) é a causa de morte mais comum ou a segunda causa de morte mais comum em doentes com psoríase [2–4]. Especialmente em doentes com psoríase grave, o risco de eventos cardiovasculares é consideravelmente aumentado em comparação com a população em geral (enfarte do miocárdio: RR 1,70-3,04; AVC: RR 1,38-1,59; mortalidade cardiovascular: 1,37-1,39) [5–8]. Para além dos perfis lipídicos anormais e do stress oxidativo, pensa-se que os processos inflamatórios estão envolvidos no desenvolvimento de alterações ateroscleróticas e num aumento associado do risco cardiovascular [9,10]. Há cada vez mais provas de que a inflamação crónica e a desregulamentação imunitária desempenham um papel importante e que a via IL23/Th17, entre outras, está envolvida.

Coronariopatia

O risco de enfarte do miocárdio como manifestação de doença coronária (CHD) é aumentado até três vezes em comparação com os não-psoriásicos [11–13]. Os polimorfismos genéticos da IL23-R parecem estar associados ao risco e à gravidade da aterosclerose [14,15]. Vários estudos mostram associações entre a IL23 e o enfarte do miocárdio. Yan et al. conseguiram mostrar que a IL23 aumenta fortemente dentro de três dias após um enfarte do miocárdio, enquanto que a IL23-R e a IL17-A não são reguladas para até sete dias e a IL17-R para até 14 dias. Com base em estudos com animais (modelo rato), assume-se que a IL23 de macrófagos e neutrófilos serve como regulador a montante da IL17-A e promove a produção de células γδT. IL17-A presumivelmente conduz a infiltração por neutrófilos bem como fibrose no tecido miocárdico. A regulação da IL23 foi associada a um maior tamanho de enfarte, níveis mais elevados de biomarcadores típicos de lesão miocárdica (LDH e creatina cinase), bem como respostas pró-inflamatórias (aumentos na IL17A, IL6 e TNF-α) e efeitos pró-apoptóticos. Ao activar o JAK2/STAT3, a IL23 induz a libertação da IL17-A, que acaba por amplificar a resposta inflamatória e os danos miocárdicos [16,17]. Verificou-se também que a neutralização da IL23 por anticorpos anti-IL23p19 resultou numa redução dos níveis de IL17-A e numa redução das lesões isquémicas e de reperfusão [16,18].

Doença cerebrovascular

Está bem estabelecido que os processos inflamatórios desempenham um papel importante na complexa fisiopatologia do AVC isquémico, especialmente na exacerbação dos danos cerebrais. A ocorrência de isquemia é acompanhada pela activação de microglia, resultando na secreção de citocinas pró-inflamatórias (especialmente IL23 e IL12) e mediadores neuroprotectores (IL10) [19]. Entre as células que se infiltram no cérebro, os macrófagos estão principalmente envolvidos nas fases iniciais dos enfartes, enquanto os neutrófilos e linfócitos estão envolvidos nas fases posteriores [20]. A IL23 secretada por macrófagos e células dendríticas promove a proliferação de células Th17 e γδT e a produção de IL17, o que contribui para a lesão cerebral após acidente vascular cerebral [21,22]. Em estudos experimentais em humanos, o aumento dos níveis de IL23 acompanhado por um aumento da proporção de células produtoras de IL17-A, bem como um aumento dos níveis de IL17-A e outras citocinas, foram demonstrados em vários momentos após o AVC, em comparação com um grupo de controlo [15]. Além disso, foi encontrada uma correlação positiva entre os níveis de IL23 e o volume da lesão [15]. Que um aumento dos mediadores pró-inflamatórios ocorreu simultaneamente com uma redução das células TReg (células T reguladoras) e IL10 apoia a hipótese de que o desequilíbrio pró-inflamatório e anti-inflamatório é um mecanismo envolvido em acidentes vasculares cerebrais e lesões cerebrais [24].

O efeito do bloqueio do IL23/IL17 tem sido objecto de vários estudos. Os animais com deficiência de IL23 tinham níveis significativamente mais baixos de células γδT e, consequentemente, menor secreção de IL17 e menor tamanho de enfarte [23]. A supressão específica da subunidade IL23p19 resultou em níveis mais baixos das citocinas pró-inflamatórias IL23 e IL17, acompanhada por upregulação do factor de transcrição FoxP3 (“forkhead box protein P3”) expresso pela célula TReg. O bloqueio da subunidade p19 foi associado, entre outras coisas, a uma redução dos enfartes e disfunções neurológicas [21].

Doença arterial oclusiva periférica

A doença arterial periférica (DAC) dos membros inferiores é uma apresentação clínica comum em adultos, frequentemente devido à aterosclerose. De acordo com dados empíricos, o risco de pAVK é 98% mais elevado nos doentes com psoríase em comparação com um grupo de controlo (OR: 1,98; 95%-CI: 1,32-2,82) [26] (Fig. 1). Embora exista uma base de provas bastante pequena relativamente ao papel da inflamação na PAOD, um estudo de controlo de casos sugere um possível envolvimento da IL23 ao mostrar que os níveis de IL23 de pacientes com PAOD eram significativamente mais elevados em comparação com um grupo de controlo. [27].

Hipertensão arterial

Estudos epidemiológicos mostram que a prevalência de hipertensão está aumentada nos doentes com psoríase (OR: 1,58; IC 95%: 1,42-1,76) e tem uma correlação positiva com a gravidade da psoríase [1]. Além disso, os doentes psoriásicos têm uma maior vulnerabilidade ao desenvolvimento de hipertensão difícil de controlar, o que significa que têm 16,5 a 19,9 vezes mais probabilidades de necessitarem de tratamento com três ou quatro medicamentos em comparação com os doentes hipertensos sem psoríase [28]. É bem conhecido que os processos inflamatórios desempenham um papel importante na patogénese da hipertensão, e sabe-se também que as células imunitárias activadas são um factor crítico dentro desta estrutura [29–31]. Em particular, foram também relatados neste contexto os resultados do envolvimento da via de sinalização IL23/IL17. As células T e macrófagos acumulam-se nas áreas renais e perivasculares. As células dendríticas activam células T, que promovem a diferenciação Th17 através da secreção de IL6, TNF-α e IL23, entre outras. A produção de IL17-A estimulada pela activação de Th17 parece ser um factor crítico na disfunção vascular e manutenção da hipertensão [31–33]. Uma vez que um desequilíbrio de Th17 e TReg é um factor fisiopatologicamente relevante para as doenças cardiovasculares, Liu et al. investigou se o uso de drogas anti-hipertensivas tem um efeito sobre esta via [34]. Verificaram que os doentes tratados com uma combinação de telmisartan e rosuvastatina mostraram uma redução sinérgica dos factores pró-inflamatórios séricos, incluindo as células IL23, Th17 e IL17-A, e um aumento dos factores anti-inflamatórios, incluindo TReg, FoxP3 e IL10 [34].

Literatura:

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Leitura adicional:

• Egeberg A, et al.: O papel da via interleucina-23/Th17 na comorbidade cardiometabólica associada à psoríase. JEADV 2020; 34(8): 1695-1706, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.16273

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(6): 30-32