Que opções de tratamento estão atualmente disponíveis?

A amiloidose associada à transtirretina (ATTR) é hereditária (hATTR) ou adquirida (wATTR). Em doentes com hipertrofia ventricular esquerda pouco evidente e achados característicos, recomenda-se a investigação da presença de amiloidose cardíaca. Na amiloidose hATTR, para além da terapia estabilizadora da transtirretina, existe a possibilidade de silenciamento do gene. Além disso, estão atualmente a ser investigadas outras abordagens terapêuticas inovadoras.

No fenótipo com cardiomiopatia, os depósitos afectam preferencialmente o miocárdio, no fenótipo com polineuropatia o sistema nervoso periférico. No entanto, existem também fenótipos mistos. Se a ATTR for detectada por biópsia do miocárdio ou por um algoritmo de diagnóstico não invasivo, deve ser efectuado um teste genético do gene da transtirretina, independentemente da idade do doente [1]. Durante muitos anos, o único tratamento disponível para a cardiomiopatia ATTR foi a terapia sintomática da insuficiência cardíaca ou, em casos graves e avançados, o transplante [2,3]. Isto mudou entretanto.

Terapia estabilizadora da transtirretina

A substância ativa tafamidis (Vyndaqel®) impede a dissociação dos tetrâmeros de transtirretina em monómeros, ocupando os locais de ligação das hormonas tiroideias, contrariando assim a formação de fibrilhas e a deposição de amiloide [4]. O Tafamidis é tomado por via oral, os efeitos secundários são raros. Pode verificar-se um aumento dos valores hepáticos, pelo que estes devem ser monitorizados no início da terapêutica [5]. Estão atualmente a ser investigadas outras substâncias activas para a estabilização da transtirretina, incluindo a tolcapona e o acoramidis [6,7].

Terapia de suporte para ATTR
Em doentes com ATTR, é necessário um controlo ótimo do volume devido à disfunção diastólica primária com volume sistólico reduzido e ventrículo restritivo [1]. Por conseguinte, para além das opções específicas de tratamento modificador da doença, a terapia de apoio à insuficiência cardíaca é um fator importante. Os diuréticos de alça e os antagonistas dos receptores de mineralocorticóides são normalmente utilizados como parte de uma terapêutica diurética rigorosamente monitorizada. A terapêutica tradicional da insuficiência cardíaca com inibidores da ECA, ARNI e bloqueadores beta é frequentemente mal tolerada devido a uma tendência para hipotensão ou bradicardia [3,15]. A maioria dos estudos sobre insuficiência cardíaca realizados até à data com estes agentes excluíram os doentes com amiloidose cardíaca, pelo que os dados são limitados [3,15].

Silenciamento do gene da transtirretina

O princípio ativo dos silenciadores de genes consiste em inibir a expressão do gene da transtirretina, o que leva à redução da síntese da transtirretina [2,3]. As três substâncias seguintes estão atualmente autorizadas para o tratamento de doentes com hATTR com polineuropatia (estádios 1 e 2)**:

Patisiran ^(Onpattro®) [5]
Vutrisiran ^(Amvuttra®) [5]
Inotersen ^(Tegsedi®) [5]

** Não há autorização para manifestações cardíacas isoladas

O patisiran e o vutrisiran são pequenos ARN de interferência (si-RNA) que inibem a tradução da proteína transtirretina. O inotersen é um silenciador de genes com um mecanismo de ação alternativo: é um oligonucleótido anti-sentido que se liga seletivamente ao ARNm da transtirretina e impede a sua tradução em transtirretina [5]. O Patisiran é administrado por via intravenosa e os outros dois silenciadores de genes por via subcutânea.

Para além do resultado neurológico, o estudo APOLLO, que é relevante para a aprovação do patisiran, investigou o efeito no envolvimento cardíaco numa análise de subgrupo pré-especificada [9,10]. Cerca de metade da população estudada apresentava hipertrofia ventricular esquerda ≥13 mm sem qualquer outro fator desencadeante, tendo o patisiran demonstrado uma melhoria dos valores de NT-proBNP e dos parâmetros ecocardiográficos após 18 meses. Com base nestes resultados, foi iniciado o estudo APOLLO-B [8]. Este estudo de Fase III está a investigar a eficácia e a segurança do patisiran em doentes com cardiomiopatia ATTR [1,11]. A eficácia do vutrisiran na cardiomiopatia ATTR (hATTR e wtATTR) está a ser investigada no estudo HELIOS-B [5].

O estudo principal do inotersen (estudo NEURO-TTR) mostrou uma melhoria do resultado neurológico e uma progressão mais lenta da doença na hATTR e na polineuropatia [5,12]. Ao contrário do patisiran, não foi possível demonstrar qualquer melhoria dos parâmetros ecocardiográficos com o inotersen na subpopulação de doentes com envolvimento cardíaco. A suplementação de vitamina A é recomendada para Patisiran, Vutrisiran e Inotersen. O Eplontersen é outro oligonucleótido anti-sentido que está atualmente a ser investigado [13].

Outras substâncias activas em preparação

O método CRISPR (“clustered regularly interspaced short palindromic repeats”) -Cas9 (CRISPR-associated protein 9) é uma abordagem terapêutica baseada em genes para o hATTR [6]. Num estudo piloto de Fase I, os efeitos do candidato a medicamento NTLA2001 após injeção intravenosa – que induz um knockout permanente da transtirretina utilizando o método CRISPR-Cas9 – estão a ser analisados em 6 doentes com neuropatia ATTR hereditária [14]. Outra abordagem terapêutica baseia-se na imunoterapia com anticorpos monoclonais humanizados anti-trantirretina [6]. O mecanismo de ação é que os complexos anticorpo-TTR favorecem a degradação pelos macrófagos através da ligação específica da transtirretina mal dobrada [15]. Estão a decorrer ensaios de fase I para os anticorpos PRX004 (Prothena) e NI006 [6,15,16].

Literatura:

Knoll K, Fuchs P, Trenkwalder T: Kardiale Amyloidose: Aktuelle und zukünftige Therapieoptionen. CV 2023; 23(2): 39–43.
Yilmaz A, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol 2021; 110: 479–506.
Garcia-Pavia P, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021; 42: 1554–1568.
Maurer MS, et al.: Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007–1016.
Swissmedic: Informações sobre os medicamentos,
www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 08/03/2024).
Stern LK, Patel J: Cardiac Amyloidosis Treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J 2022; 18(2): 59–72.
Nelson LT, et al.: Blinded potency comparison of transthyretin kinetic stabilisers by subunit exchange in human plasma. Amyloid 2021; 28(1): 24–29.
Clinical Trials (NCT03997383), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03997383,(último acesso em 08/03/2024)
Adams D, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 11–21.
Solomon SD, et al.: Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis. Circulation. 2019; 139(4): 431–443.
Maurer M, et al.: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Presented at the International Symposium of Amyloidosis; September 4–8, 2022; Heidelberg, Germany.
Benson MD, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 22–31.
Gorevic P, et al.: Indirect treatment comparison of the efficacy of patisiran and inotersen for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy. Expert Opin Pharmacother 2021; 22(1): 121–129.
Gillmore JD, et al.: CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2021; 385(6): 493–502.
Tschöpe C, Elsanhoury A: Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med 2022; 11(8): 2148
Clinical Trials (NCT04360434), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360434,(último acesso em 08/03/2024)