“Nós não somos os nossos genes”! Com esta declaração, Katharina Domschke de Friburgo referiu-se à importância das influências ambientais – e como estas moldam a nossa saúde mental através de processos epigenéticos. Este mecanismo é particularmente importante nas perturbações de ansiedade e pode abrir novas opções terapêuticas.
Um ponto alto no simpósio de aniversário da Sociedade Suíça para a Ansiedade e Depressão (SGAD) deste ano foi a palestra da Prof. Dr. Dr. med. Katharina Domschke, Directora Médica do Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia do Hospital Universitário de Freiburg (D). Ela chamou a atenção para a dimensão epigenética das perturbações da ansiedade. Porque: As perturbações de ansiedade em particular são em grande parte determinadas pelos nossos genes.
Frequente, oneroso e caro
As perturbações de ansiedade são as perturbações mais comuns na especialidade neuropsiquiátrica, afectando 14% das pessoas em toda a Europa. São duas vezes mais comuns do que a depressão unipolar ou insónia, que são os próximos maiores grupos em termos de frequência. Devido à sua elevada cronicidade, as doenças de ansiedade são também doenças muito caras: Após as perturbações afectivas, demência e perturbações psicóticas, as perturbações da ansiedade ocupam o quarto lugar em termos de custo: . Este fardo para os doentes, familiares e o sistema de saúde é exacerbado pelo facto de as perturbações de ansiedade conduzirem frequentemente a doenças psicológicas e/ou somáticas. A ansiedade predispõe para o desenvolvimento de um episódio depressivo posterior ou desordem depressiva [1].
A epigenética como intérprete entre ambiente e genética
Neste contexto, a compreensão da etiologia é de grande importância. As perturbações de ansiedade são poligénicas, ou seja, são formadas por um grande número de genes. Em 30-60% de todos os pacientes, já existe uma disposição genética para um distúrbio de ansiedade. Contudo, esta disposição não determina directamente a forma da doença, mas através de uma cadeia de factores: a alteração dos sistemas de mensageiros nervosos e das redes neuronais, certos contextos psicofisiológicos (por exemplo,sensibilidade ao CO2 e reacções fisiológicas correspondentes), bem como factores ambientais, tais como noxae, traumas e eventos da primeira infância ou pré-natal (Fig. 1).
A epigenética desempenha o papel de mediador entre os factores ambientais e a genética. Isto é altamente relevante para a psiquiatria, que se baseia no modelo de vulnerabilidade ao stress. Neste modelo, assume-se a vulnerabilidade individual, que é determinada geneticamente, bem como por factores ambientais desencadeantes. A epigenética assume a “função de intérprete”, por assim dizer, entre o nível dos factores ambientais e o da genética. Epigenética refere-se a processos bioquímicos que modificam a função de certos genes alterando o ADN e a sua estrutura espacial. “Isto contradiz o modelo determinista”, explica o Prof. Domschke. “Somos de facto co-determinados pelos nossos genes, mas: não somos os nossos genes!”. Assim, os genes podem ser alterados através de epigenética – mas como?
Como a epigenética molda a nossa saúde
A actividade dos genes é determinada por vários processos. Uma muito central é a metilação do ADN: a ligação enzimática dos grupos metilo (-CH3) às bases nucleicas (ilhas CpG) do ADN. Esta é uma modificação natural causada por influências ambientais. As ilhas CpG são frequentemente encontradas na região promotora dos genes. Se esta região não for metilada, o gene está activo e pode ser transcrito. Se for metilado, isto é, se um grupo CH3 atracar aí, o gene em questão já não é expresso. Dorme” (Fig. 2).
Um gene de risco tanto para as perturbações de ansiedade como para a depressão é a monoamina oxidase A (MAOA). Quebra a serotonina, noradrenalina e dopamina. A enzima é bem conhecida da prática diária através da utilização de inibidores da MAO. Num estudo, o Prof. Domschke e colegas foram capazes de demonstrar que a metilação da MAOA leva a uma função reduzida do gene – uma descoberta significativa para a terapia de doenças ligadas à actividade deste gene [2]. Esta metilação periférica afecta os processos neuronais: Quanto menor for a metilação periférica da MAOA, maior será a actividade da MAOA no cérebro. O Prof. Domschke e colegas encontraram uma correlação entre a hipometilação do promotor da MAOA e a desordem de pânico [3]. Assim, a metilação da MAOA parece ser um biomarcador da ansiedade e depressão.
O Prof. Domschke e colegas investigaram se a epigenética também pode ajudar a prever a resposta terapêutica num estudo ao longo de seis semanas. Compararam a resposta à administração de SSRI em pacientes com elevada metilação da MAOA vs. pacientes com baixa metilação da MAOA. Isto mostrou que os doentes com uma elevada metilação da MAOA respondem significativamente melhor aos SSRIs. São ainda necessários mais estudos para compreender melhor o mecanismo. Mas uma consequência prática desta descoberta pode ser que os pacientes que têm uma baixa metilação da MAOA de qualquer forma devem ser tratados com uma SNRI ou um inibidor da MAOA em vez de uma SSRI.
Prevenir doenças mentais através de epigenética?
“O excitante não é apenas este mecanismo patogénico-funcional, mas que existe uma bidirecionalidade”, sublinha o Prof. Domschke. “A genética é imutável. Mas a epigenética, a metilação, é dinâmica. Responde às influências ambientais”. Eventos de vida subjectivamente negativos contribuem para a redução da metilação da MAOA. O trauma pode portanto conduzir a um estatuto de risco epigenético. As boas notícias ao contrário: eventos positivos correlacionados positivamente com a metilação da MAOA. As medidas de promoção da resiliência podem contribuir para a profilaxia de doenças mentais (Fig. 3).
Neste contexto, foi também examinado o papel da psicoterapia. Ficou demonstrado que a psicoterapia também leva a uma normalização da metilação e, portanto, a uma melhoria dos sintomas. A médio prazo, uma compreensão epigenética dos mecanismos de acção da psicoterapia poderia levar ao seu aumento por medicamentos que elevassem os pacientes com baixa metilação da MAOA ao nível dos altamente metilados, diz o Prof Domschke.
Globalmente, de acordo com os conhecimentos actuais, a epigenética representa uma possibilidade de prever a resposta terapêutica individual no sentido de uma farmacoterapia personalizada e – possivelmente – de explicar os mecanismos de acção da psicoterapia.
O que há de novo em farmacoterapia?
Fobias específicas não são tratadas com medicação mas com terapia cognitiva comportamental. Para fobia social, distúrbios de pânico e distúrbios de ansiedade generalizada, os SSRIs e SNRIs são o tratamento de eleição. De acordo com um estudo publicado em 2017, a agomelatina parece ser eficaz não só na depressão, para a qual é aprovada, mas também no tratamento da perturbação generalizada da ansiedade [4]. Sem rótulo, agomelatina é assim um bom suplemento. A quetiapina, aprovada para a esquizofrenia e a doença bipolar, também mostrou uma eficácia significativa como monoterapia no tratamento da perturbação generalizada da ansiedade [5]. O extracto de óleo de lavanda, que é indicado para a ansiedade e perturbações do humor, também tem sido demonstrado em estudos como sendo eficaz no tratamento da perturbação generalizada da ansiedade [6].
Uma palavra sobre a pré-gabalina: Embora esta substância tenha uma clara eficácia e provas correspondentes de Ia, é suspeita de ser viciante. Por conseguinte, actualmente existe apenas uma recomendação B para a pré-gabalina. O mesmo se aplica à gabapentina. No entanto, deve ser salientado que o risco destas substâncias é o mais baixo em comparação com outras substâncias activas com potencial de dependência. Além disso, a dependência do gabapentinoids está regularmente associada a outros vícios, especialmente a dependência do ópio e a politoxicomania. Daqui decorre que nem a pré-gabalina nem a gabapentina devem ser dispensadas na terapia – excepto no tratamento daqueles que já são dependentes. Em vez disso, a administração de benzodiazepinas deve ser evitada. Os (endo)canabinóides amplamente discutidos não têm actualmente provas suficientes, pelo que também não representam uma opção de tratamento.
Fonte:10º Fórum Suíço para os Transtornos de Humor e Ansiedade
Literatura:
- Meier SM, et al: Depressão secundária em distúrbios de ansiedade graves: um estudo de coorte baseado na população na Dinamarca. Lancet Psychiatry 2015; 2(6): 515-523.
- Ziegler C, Domschke K: Assinatura epigenética dos genes MAOA e MAOB em perturbações mentais. J Transmissão Neural 2018; 125(11): 1581-1588.
- Domschke K, et al.: Monoamina oxidase A gene hipometilação do ADN – um factor de risco de distúrbios de pânico? Int J Neuropsicofarmacol 2012; 15(9): 1217-1228.
- Stein DJ, et al: Eficácia e segurança da agomelatina (10 ou 25 mg/dia) em pacientes externos não deprimidos com distúrbio de ansiedade generalizada: um estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado por placebo. Eur Neuropsicofarmacol 2017; 27(5): 526-537.
- Maneeton N, et al: monoterapia quetiapina no tratamento de distúrbios de ansiedade generalizada: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios controlados aleatórios. Drug Des Devel Ther 2016; 10: 259-276.
- Kasper S, et al: Preparação de óleo de lavanda Silexan é eficaz em distúrbios de ansiedade generalizada – uma comparação aleatória, duplamente cega com placebo e paroxetina. Int J Neuropsicofarmacol 2014; 17(6): 859-869.
- Domschke K: Factores preditivos nas perturbações de ansiedade. Neurologista 2014; 85(10): 1263-1268.
- Ziegler C, Schiele M, Domschke K: Patho- und Therapieepigenetik psychische Erkrankungen. Neurologista 2018; 89: 10.1007/s00115-018-0625-y.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2019; 17(3): 24-29.
