Rádio-quimioterapia peri-operatória adjuvante

Os tumores T1-T2 N0 são operados principalmente em tumores. O carcinoma proximal do esófago é uma indicação para a radio-quimioterapia apenas (RCT). Em contraste, os carcinomas T3-T4 e N+ são tratados trimodalmente, se possível. O Neoadjuvant RCT aumenta a taxa de ressecção e melhora a sobrevivência global e sem doenças. Em caso de inoperabilidade, um RCT definitivo pode mesmo atingir uma sobrevivência de cinco anos de até 30%. A terapia trimodal do carcinoma de esófago deve ser realizada num centro experiente. Só a quimioterapia peri-operatória melhora os resultados da cirurgia do cancro gástrico. Numa situação de N+, deve ser considerada a hipótese de um RCT adjuvante combinado.

Charles Moertel relatou pela primeira vez a radio-quimioterapia (RCT) simultânea para tumores gastrintestinais não-resectáveis em 1969 na Lancet [1]. Actualmente, a combinação das duas modalidades terapêuticas, juntamente com a cirurgia, é padrão para muitos tumores, desde o esófago até ao canal anal. O desenvolvimento da endoscopia por fibra óptica, a perfeição das técnicas de imagem e a normalização do estadiamento tornaram possível uma melhor avaliação do risco específico do tumor para cada paciente. Os avanços técnicos em radioterapia refinaram a optimização da aplicação da dose ao tumor, poupando o mais possível os órgãos circundantes saudáveis em risco.

Apesar da introdução de novas substâncias em várias combinações, o desenvolvimento de diferentes anticorpos EGFR e a descoberta de biomarcadores importantes como KRAS, NRAS e BRAF, 5-fluouracil, que tem sido utilizado durante décadas, é ainda um componente importante da poli-quimioterapia de hoje. Globalmente, isto resultou num ligeiro aumento das taxas de sobrevivência de cinco anos tanto para o cancro do esófago como para o gástrico nos últimos 30 anos.

Cinco ensaios aleatórios sobre a utilização exclusiva da radioterapia pré-operatória não demonstraram qualquer vantagem em termos de sobrevivência. Do mesmo modo, três ensaios aleatorizados mostraram uma melhoria no controlo local mas nenhum benefício de sobrevivência apenas com a radioterapia pós-operatória.

Características biológicas do carcinoma de esôfago

O esôfago estende-se por 25 cm desde o músculo cricofaríngeo cranialmente até à junção esofagogástrica caudalmente. A linha Z, endoscopicamente visível, define a transição da célula do pavimento para o epitélio do cilindro. No esófago de Barrett, o epitélio do pavimento é substituído por epitélio cilíndrico altamente estratificado. De acordo com o último relatório da AJCC, o órgão está dividido nas regiões cervical, torácica superior, média torácica e torácica profunda (Fig. 1) .

O comprimento é calculado endoscopicamente desde os incisivos até à entrada do estômago em centímetros. A estrutura de parede multicamadas do órgão é atravessada por uma rede abundante de vasos linfáticos. As metástases dos gânglios linfáticos no truncus coeliacus, anteriormente classificadas como M1, são definidas como M0 de acordo com a última classificação AJCC (2010), uma vez que são cobertas no volume de radiação por defeito. A metástase linfogénica está correlacionada com o estádio T, comprimento do tumor e grau de diferenciação e pode atingir 38-60% numa lesão T2, com envolvimento microscópico em >60% dos casos, que não podem ser detectados com as técnicas de imagem actuais. O envolvimento dos gânglios linfáticos depende da localização do tumor primário (Fig. 2).

No diagnóstico, cerca de metade dos tumores de esôfago não são principalmente ressecáveis ou já existem metástases distantes. Com raras excepções, estes são geralmente adenocarcinomas ou carcinomas de células de pavimento, em que o primeiro tipo predomina e tem aumentado claramente na incidência nos últimos anos. Estas são duas entidades tumorais diferentes com etiologia, epidemiologia e prognóstico diferentes [2]. Esta circunstância é também tida em conta na 7ª edição do AJCC-Staging-Manuel [3]. A localização do tumor na junção gastro-esofágica é também definida aqui. Estes incluem tumores do esófago distal que se estendem até 5 cm no estômago (Sievert III) (Fig. 3). Na maioria dos estudos prospectivos, as diferentes entidades tumorais nem sempre são distinguidas separadamente. Para uma grande proporção de localizações de tumores distais, estão incluídos tumores da junção gastro-esofágica.

Encenação

O diagnóstico é feito por endoscopia e biopsia. Uma TC do tórax e do abdómen é realizada em todos os pacientes e a sonografia endoluminal decide a fase T e N. Antes de se decidir sobre o tratamento trimodal ou PET-CT definitivo, um PET-CT é realizado como procedimento padrão, uma vez que se encontram metástases distantes em até 22% dos casos durante este exame de esclarecimento [4]. Se o tumor estiver localizado por cima da carina, uma fístula esofagobrônquica deve ser excluída por broncoscopia se houver suspeita clínica (Fig. 4).

Se o tumor estiver localizado distalmente, deve ser realizada uma laparoscopia antes da terapia trimodal para excluir a metástase peritoneal.

O RCT neoadjuvante antes da cirurgia planeada

O tratamento do carcinoma de esófago com intenção curativa é hoje em dia oferecido num hospital central com uma equipa interdisciplinar experiente. O planeamento da radiação 3D guiada por TC é executado em primeiro lugar, utilizando uma técnica altamente especializada que inclui aplicação de dose modulada de intensidade e uma sequência de radiação guiada por imagem (Image-Guided RT).

Na situação neoadjuvante, 45 cinzas (Gy) são geralmente administrados durante cinco semanas. Nos anos 90, a quimioterapia simultânea de acordo com o chamado regime Herskovic (combinação de cisplatina e 5-fluouracil) foi administrada aos doentes como padrão [5]. O estudo RTOG-8501 demonstrou pela primeira vez que a rádio/chemoterapia simultânea é significativamente superior à radioterapia isolada [6].

O Neoadjuvant RCT melhora a sobrevivência e é agora padrão para tumores >T2 e/ou N+. Conseguir a ressecção R0 é um dos objectivos mais importantes para assegurar a sobrevivência a longo prazo sem tumores.

Se a ingestão de alimentos for impossível, deve ser criada uma jejunostomia em vez de um PEG se for planeada uma cirurgia para não prejudicar a formação subsequente de um “neo-oesófago” após a ressecção.

Os carcinomas proximais de esófago são geralmente tratados com RCT definitivo.

O resultado PET-CT é relevante para o planeamento terapêutico; a parte PET-avid correlaciona-se muito bem com o resultado endoscópico da extensão tumoral [7]. Estudos histológicos após a esofagectomia mostraram que a margagem 3 cm proximal e distal ao tumor pode cobrir 94-100% do envolvimento subclínico microscópico [8]. Em regra, o cranio caudal 3-5 cm e lateral 2 cm ao GTV (volume do tumor macroscópico) são definidos hoje como margens de segurança. Se o tumor estiver localizado proximalmente, as estações de gânglios linfáticos supraclaviculares e, se distalmente, as estações de gânglios linfáticos celíacos estão incluídas [8]. Os tumores GEJ distais podem requerer a inclusão dos gânglios linfáticos celíacos, bem como os da pequena e grande curvatura do estômago.

A irradiação multi-campo óptima permite que as doses admissíveis para órgãos saudáveis (pulmões, coração, fígado) ou restrições sejam observadas (Fig. 5).

A cirurgia é normalmente realizada seis a oito semanas após a conclusão do RCT simultâneo.

Walsh [9] mostrou uma vantagem significativa a favor da terapia bimodal em 110 pacientes com adenocarcinomas em combinação com 40 Gy e cisplatina/5-FU, em comparação com a cirurgia isolada. No entanto, o trabalho foi criticado por maus resultados cirúrgicos. Três ensaios aleatorizados [10–12] mostraram um benefício de sobrevivência a favor da terapia combinada e uma tendência para resultados significativamente melhores quando a remissão completa do tumor foi alcançada. No entanto, o número de doentes nos ensaios foi modesto. O maior estudo em termos de números, o chamado Cross Trial, foi publicado por van Hagen no New England Journal of Medicine em 2012. No ensaio, comparando a TRC neoadjuvante com taclitaxel e cisplatina com 41,4 Gy em 23 fracções versus cirurgia apenas, 366 pacientes foram aleatorizados em cada um dos dois braços, 75% tinham adenocarcinoma e 23% tinham carcinoma celular de pavimento. A ressecção R0 foi de 92% no grupo combinado contra 69% só com cirurgia. Foi alcançada uma remissão patológica completa de 29%. Os resultados de três anos mostraram uma melhoria significativa na sobrevivência de 58 vs. 44% só com cirurgia. Desde então, este regime tem sido aceite como padrão para tumores esofágicos e gastro-esofágicos ressecáveis. Uma meta-análise na Lancet Oncology de 2011 [13] confirma a vantagem da terapia neoadjuvante, resultando numa vantagem não significativa a favor da RCT vs. quimioterapia. O benefício absoluto de sobrevivência após dois anos foi de 8,7%, independentemente da histologia. No caso do Siewert I + II tumores da junção gastro-esofágica, foi dada preferência ao neoadjuvant RCT na primeira conferência GI-EORTC há dois anos [14].

Quimioterapia neoadjuvante para o cancro do esófago

O Conselho de Investigação Médica (MRC) agrupou aleatoriamente 800 pacientes com patologia celular e adenocarcinoma do esófago para um grupo cisplatina/5-FU de dois ciclos e apenas radioterapia. Mesmo após seis anos, os pacientes mostram uma vantagem significativa de sobrevivência de 23 contra 17%, independentemente da histologia [15].

O chamado Ensaio Mágico com o uso de quimioterapia perioperatória com epirubicina, cisplatina e 5-FU (ECF) em comparação com a cirurgia mostra uma sobrevivência de cinco anos de 36 vs. 23% e é agora preferido como terapia neoadjuvante para carcinomas gástricos ressecáveis. Em cada grupo, 250 pacientes com GEJ ou cancro gástrico foram aleatorizados.

RCT definitivo no cancro do esófago

Não há estudos randomizados que comparem directamente cirurgia e radiação. Só a radioterapia leva a uma sobrevivência mediana de 6-12 meses e a uma sobrevivência de cinco anos de <10%. A radioterapia por si só, seja percutânea ou com braquiterapia intraluminal, só é portanto utilizada na situação paliativa.

Dados a longo prazo do ensaio RTOG 85-01 [16] mostram uma sobrevivência de 5 anos de 26% a favor do RCT. Globalmente, mostram uma melhoria significativa no controlo local, mediana e sobrevivência global. Estes dados são bastante comparáveis aos que foram submetidos apenas a cirurgia no ensaio MRC com uma sobrevivência de cinco anos de cerca de 20%. Em geral, o valor da intervenção cirúrgica subsequente não parece ser significativamente decisivo para a sobrevivência global, apesar da melhoria do controlo local. Um estudo randomizado do francês Bedenne [17] com 445 pacientes chega à conclusão de que, com uma boa taxa de resposta após a TCR simultânea, a cirurgia subsequente não melhora a sobrevivência. Num estudo concebido de forma semelhante por Stahl [18], embora o controlo local de tumores tenha sido melhorado por cirurgia subsequente, a sobrevivência em três anos não foi significativamente diferente. Após quimioterapia por indução com 5-FU, leucovorina, etoposida e cisplatina seguida de 40 Gy radioterapia, os pacientes foram aleatorizados num grupo com cirurgia directa e outro com continuação de RCT até 60 Gy. Os pacientes que responderam à quimioterapia de indução beneficiaram de uma cirurgia subsequente em termos de sobrevivência após três anos, mas a mortalidade foi significativamente mais elevada no grupo operado. Os autores descobriram que a taxa de cirurgia melhorou o controlo local mas não a sobrevivência global. Outros estudos devem decidir se e em que pacientes pode ser dispensada a cirurgia após a TCR.

Uma vez que ambas as modalidades de tratamento, incluindo a cirurgia, têm uma elevada taxa de recorrência locorregional, vários estudos estão em curso para testar novas substâncias tais como taxanos, gemzitabina ou inibidores dos receptores EGFR.

Na reunião da ASCO deste ano em Chicago, foram apresentados os dados do ensaio RTOG-436 [19]. Este é um ensaio aleatório da fase 3 para avaliar o efeito da adição de cetuximab ao RCT definitivo com paclitaxel e cisplatina. 344 pacientes foram aleatorizados no total, a taxa de remissão clinicamente completa foi de 70%. A proporção de tumores T3/T4 foi relatada como 80%, a de N+ como 66%, e dois terços dos pacientes tinham adenocarcinoma. Apesar da adição de cetuximab, a sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os dois braços. Também não houve diferença no resultado relativo à histologia. Os doentes com uma remissão clinicamente completa tiveram uma sobrevivência global significativamente melhor após dois anos (Fig. 6 e 7). O estudo SCOPE [20] chega à mesma conclusão e não pode recomendar a adição de cetuximab no RCT definitivo.

No SAKK-75-02, foi testada com sucesso a viabilidade da quimioterapia por indução com docetaxel e cisplatina, seguida da combinação de RCTK-75-02 com 45 Gy e as mesmas substâncias. Isto mostrou uma taxa de resposta mais elevada para os carcinomas celulares do pavimento. Na SAKK75-06 subsequente, a adição de Erbitux mostrou uma taxa de resposta promissora. O seguinte ensaio prospectivo fase III aleatorizado (SAKK 75-08) está a testar o valor da terapia multimodal com ou sem o cetuximab. O estudo foi recentemente encerrado após a acumulação de >300 pacientes.

Quimioterapia pré-operatória RCT vs. quimioterapia pré-operatória

Foi feita uma comparação directa do RCT pré-operatório com a quimioterapia neoadjuvante apenas num estudo alemão [21]. Devido a uma má acumulação, infelizmente teve de ser encerrada mais cedo. Os autores do estudo encontram uma melhor remissão completa patológica de 2 vs. 16%, bem como um melhor controlo local de 59 vs. 76% e uma melhor sobrevivência em três anos de 28 vs. 47% a favor da modalidade combinada.

TRC adjuvante no cancro gástrico

No estudo de 2001 publicado por Macdonald no Journal Clinical Oncology, 20% dos pacientes são listados como tendo um GEJ. Nestes, o RCT adjuvante proporcionou um benefício significativo para a sobrevivência mediana de 36 vs. 27 meses apenas com cirurgia [22]. O seguimento a longo prazo mostra um benefício adicional para os tumores GEJ em termos de sobrevivência global e liberdade de tumores [23].

O estudo ARTIST foi apresentado na reunião da ASCO de 2014 em Chicago. É um ensaio aleatório de fase 3 comparando quimioterapia adjuvante com capecitabina/cisplatina (XB) sozinho contra XB mais radioterapia simultânea com capecitabina [24].  É um papel da Coreia do Sul com uma ressecção D-2 de carcinoma gástrico. Um total de 448 pacientes foram aleatorizados. Não foram encontradas diferenças em ambos os braços no que diz respeito à ausência de doenças e à sobrevivência global.

Em contraste, os pacientes com metástases linfonodais positivas mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência sem doenças após três anos de 76 vs. 72% a favor da radioterapia.

Norbert Lombriser, MD

Literatura:

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InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(6): 6-10