Recomendações orientadas para a prática da terapia de sistemas

Felizmente, os desenvolvimentos dos últimos anos significam que muitos doentes com psoríase moderada a grave podem ser tratados eficazmente. Para além dos imunossupressores clássicos, estão atualmente disponíveis vários produtos biológicos e um inibidor de pequenas moléculas. Cada vez mais, o objetivo é oferecer uma terapia individualizada, na qual as comorbilidades/acompanhantes e as preferências do doente são tidas em conta na escolha da terapia.

Nos últimos anos, reconheceu-se que a psoríase não afecta apenas a pele, mas é uma doença sistémica inflamatória imunomediada. “É por isso que precisamos absolutamente de terapias sistémicas para apoiar os nossos doentes da melhor forma possível”, sublinhou o Dr. Dr. Ahmad Jalili, chefe da Clínica de Dermatologia e Cuidados da Pele, Buochs [1]. No Relatório Global sobre a Psoríase, a Organização Mundial de Saúde (OMS) afirmou que a psoríase está associada a uma variedade de factores desencadeantes e possíveis comorbilidades [2] (caixa). De acordo com a OMS, existe uma necessidade urgente de tratamento precoce da psoríase, com base em dados comprovados, para evitar a progressão da doença e o aumento da incapacidade cumulativa ao longo da vida.

Classificação da gravidade, bem como historial médico e pré-seleção

A Regra dos Dez estabelece que se a Área de Superfície Corporal (BSA)≥10, o Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI)≥10 e o Índice de Qualidade de Vida Dermatológica (DLQI)≥10, a psoríase é moderada a grave, pelo que, por definição, a indicação para tratamento sistémico é dada [3]. No entanto, de acordo com descobertas recentes, a psoríase pode ser classificada como moderada a grave mesmo com valores mais baixos se as lesões em determinadas localizações ou o prurido intenso forem predominantes (caixa, critérios de atualização) [3].

“É muito importante que faça uma anamnese exacta”, sublinhou o Dr. Jalili [1]. Tanto para os medicamentos sistémicos convencionais (csDMARDs) como para os inibidores sintéticos de pequenas moléculas(sDMARDs), bem como para os agentes biológicos/biológicos (bDMARDs), é necessário efetuar um pré-exame antes de iniciar a terapêutica [1]. Para o efeito, o orador recomenda um hemograma completo; em particular, os valores do fígado e dos rins, bem como os parâmetros de inflamação, devem ser registados e monitorizados, se necessário (dependendo da opção terapêutica). Além disso, deve ser efectuada uma serologia da hepatite e do VIH, bem como um esclarecimento da tuberculose latente ou manifesta. Além disso, o estado de vacinação deve ser verificado e é aconselhável efetuar as vacinações ou reforços necessários, especialmente com vacinas vivas, antes de iniciar a terapêutica.

Os critérios importantes para a seleção da terapêutica incluem as características do doente e quaisquer comorbilidades. A artrite psoriática (APS) é um efeito secundário particularmente comum da psoríase. Se houver provas de envolvimento das articulações nos doentes, estes podem ser submetidos a um tratamento que também é eficaz contra a APS – o que é verdade para mais de 80% das terapias sistémicas, explicou o Dr. Jalili [1]. O envolvimento das unhas é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de PsA em algum momento do curso da doença.

Com que terapia de sistema deve começar?

Na Suíça, está regulamentado que se deve começar primeiro com csDMARD (metotrexato, ciclosporina A, acitretina, fumarato de dimetilo, fototerapia) ou explicar por que razão esta terapêutica está contra-indicada no respetivo doente e que deve ser utilizada diretamente uma bDMARD ou uma sDMARD (atualmente apenas o apremilast está aprovado) [1]. Em comparação com os produtos biológicos e o apremilast, os objectivos que podem ser realisticamente alcançados com as terapêuticas sistémicas convencionais são mais modestos:

• Dimetilfumarato (DMF): Na Alemanha, esta é uma das terapêuticas sistémicas convencionais mais frequentemente prescritas, diz o Dr. Jalili. A taxa de resposta PASI-75 na semana 12 foi de 43%, mas, curiosamente, foi alcançada uma taxa de resposta de 87,7% na semana 52. Com a DMF, deve ter em atenção uma diminuição da contagem de linfócitos (= risco de infecções oportunistas) e podem ocorrer queixas gastrointestinais como efeito secundário.
• metotrexato (MTX): Foi alcançada uma taxa de resposta PASI-75 de 41% na semana 16. O MTX está disponível nas formas de dosagem oral e subcutânea (s.c.), sendo que o MTX s.c., em particular, é geralmente muito bem tolerado. Os estudos não revelaram efeitos secundários graves nem um aumento do risco de malignidade.
• Ciclosporina A (CsA): Num estudo, cerca de 40% dos doentes com psoríase tratados com CsA apresentaram uma resposta satisfatória. Devido aos riscos conhecidos de efeitos secundários (por exemplo, função renal, hipertensão arterial), o tratamento a longo prazo com CsA deve ser evitado, se possível.
• Acitretina: Num estudo com diferentes doses, a melhor resposta foi alcançada com 35 mg/d – na semana 12, uma proporção de 69% alcançou um PASI-75. O efeito secundário mais importante (dependente da dose) é considerado como sendo as infecções mucocutâneas.

Se for alcançada uma redução do PASI de ≥75% na fase de indução com uma terapêutica sistémica, o tratamento pode ser considerado bem sucedido. Uma redução do PASI de <50%, por outro lado, equivale a um fracasso do tratamento. Se o PASI estiver no intervalo ≥50 e <75%, trata-se de um sucesso moderado – se o Dermatology Life Quality Index (DLQI) for <5, a terapêutica pode ser continuada, caso contrário, é aconselhável uma mudança [1].

bDMARD e sDMARD: altamente eficazes contra a inflamação sistémica

Na Suíça, o apremilast (sDMARD) está incluído na lista de especialidades com uma limitação. A necessidade de uma aprovação de custos deve ser avaliada caso a caso [1]. Os medicamentos biológicos (bDMARDs) são medicamentos geneticamente modificados e interferem especificamente na disfunção do sistema imunitário, bloqueando determinadas citocinas pró-inflamatórias. Por conseguinte, é possível selecionar o respetivo ingrediente ativo adaptado às características do doente, explicou o Dr. Jalili [1]. Os primeiros agentes biológicos eram inibidores do TNF-α, mas a gama de agentes biológicos expandiu-se desde então para incluir um anticorpo anti-IL-12/23 (Ak), vários anti-IL-17-Aks e três anti-IL-23-Aks. Não só os sintomas cutâneos são relevantes para a escolha da terapia, mas também as comorbilidades e as doenças concomitantes. Especialmente com as modernas classes de substâncias inibidoras da IL-17 e da IL-23, é possível atingir objectivos terapêuticos ambiciosos, como um PASI-90 ou a ausência de manifestações.

• Inibidores do TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol) [1,4]: O etanercept já quase não é utilizado, mas o adalimumab continua a desempenhar um papel importante e não está apenas aprovado para a psoríase, mas também para a doença inflamatória intestinal crónica (DII), acne inversa e artrite. O infliximab é apenas uma terapêutica de terceira linha em dermatologia, afirma o Dr. Jalili [1]. Se o infliximab for readministrado após a interrupção da terapêutica, existe um risco aumentado de reação anafiláctica. O certolizumab é o único inibidor do TNF-α que pode ser administrado com segurança durante a gravidez e a amamentação [1].
• Bloqueio de IL (interleucina)-12/23p40 (ustekinumab) [1,4]: O anticorpo monoclonal ^Stelara® dirigido contra a IL-12 e a IL-23 foi o primeiro produto biológico com um intervalo de aplicação de três meses, um grande avanço na altura, relatou o Dr. Jalili [1].
• Bloqueio da IL-17 (ixekizumab, secukinumab, bimekizumab) [1,4]: Para além dos inibidores de IL-17-A ixekizumab ^(Taltz®) e secukinumab ^(Cosentyx®), disponíveis há vários anos, o inibidor duplo de IL-17A/F bimekizumab ^(Bimzelx®) foi recentemente aprovado na Suíça [1,4]. No entanto, não está aprovado na Suíça o brodalumab – um inibidor do recetor da IL-17 altamente eficaz, que muitas vezes leva a um rápido agravamento ou recaída da psoríase após a descontinuação, explicou o Dr. Jalili [1]. Estão em curso estudos sobre o sonelokimab – trata-se de um nanocorpo anti-IL-17A/F biespecífico que inibe tanto a IL-17A como a IL-17F. Os nanocorpos são muito mais pequenos do que os anticorpos convencionais, pelo que provavelmente conseguem penetrar melhor nos tecidos, o que pode ter um efeito favorável na eficácia.
• Bloqueio da IL-23p19 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) [1,4]: “O bloqueio da IL-23 parece ser significativamente mais importante do que o bloqueio de ambas as citocinas IL-23 e IL-12”, referiu o Dr. Jalili, acrescentando: “A eficácia do guselkumab, do risankizumab e do tildrakizumab é significativamente melhor em comparação com o ustekinumab” [1]. O guselkumab ^(Tremfya®), o risankizumab ^(Skyrizi®) e o tildrakizumab ^(Ilumetri®) diferem em termos de afinidade de ligação à IL-23 e de semi-vida [1,4]. O intervalo de dosagem após a fase de indução é de 8 semanas para o guselkumab e de 12 semanas para o risankizumab e o tildrakizumab.

Enquanto todos os produtos biológicos mencionados são administrados por via subcutânea ou intravenosa, o apremilast – atualmente o único inibidor de pequenas moléculas aprovado na área de indicação da psoríase – está disponível na forma de dosagem oral. O deucravacitinib também é mencionado no algoritmo terapêutico (Fig. 1) , uma vez que se espera a sua aprovação em breve, explicou o Dr. Jalili [1].

• Apremilast [1,4]: Este é um inibidor oral da PDE-4. Não é necessária qualquer monitorização laboratorial para a terapêutica com apremilast ^(Otezla®), afirmou o orador [1,4]. O Apremilast não atinge uma taxa de resposta PASI tão elevada como os biológicos modernos, mas para determinados locais (por exemplo, envolvimento do couro cabeludo ou das unhas, psoríase genital, psoríase palmo-plantar) e para o prurido grave, é uma opção de tratamento que tem demonstrado uma elevada satisfação dos doentes.
• Deucravacitinib [1]: Trata-se de um inibidor da tirosina quinase (TYK)-2 disponível por via oral que inibe a cascata de sinalização da IL-12 e da IL-23, bem como a do interferão de tipo 1. Espera-se que o deucravacitinib seja aprovado em breve na Suíça. Foram obtidos resultados prometedores nos ensaios de fase III (POETYK PSO-1 e -2). “Ainda não temos aprovação na Suíça, mas é potencialmente um bom medicamento”, resumiu o Dr. Jalili [1].

Critérios específicos de subgrupos para a seleção da terapêutica

Em geral, a escolha da terapêutica deve basear-se nas características do doente ou nas manifestações da psoríase, mas os factores situacionais também podem desempenhar um papel importante. O Dr. Jalili deu alguns exemplos que são frequentemente encontrados na prática clínica (podem ser encontradas informações mais detalhadas sobre os agentes individuais na atual diretriz S3) [1,3]: No que diz respeito ao início de ação mais rápido possível, por exemplo, os inibidores da IL-17 e da IL-23 estão na vanguarda e são superiores ao TNF-α-i. Para a psoríase das unhas, quase todos os produtos biológicos funcionam bem, mas os anti-IL-17-Ak e anti-TNFα-Ak funcionam melhor e mais rapidamente. Na obesidade, os inibidores da IL-17 e da IL-23 têm bons resultados. No entanto, se houver evidência de doença inflamatória intestinal (DII) no doente, a terapêutica com anti-IL-17-Ak não é aconselhável, e se houver história de hipertensão arterial ou trombose, deve ter-se cuidado com a inibição da TYK-2 (o deucravacitinib está atualmente a ser investigado em ensaios pivotais). Em doentes com neoplasias malignas, a utilização de anti-IL-23-Ak ou anti-IL-17-Ak pode ter de ser considerada em colaboração com oncologistas. Se os doentes sofrerem de esclerose múltipla (EM), a DMF pode ser considerada, uma vez que esta terapêutica também tem uma autorização de comercialização para a EM. Se tiver sido detectada tuberculose latente no rastreio prévio, são possíveis inibidores da IL-23 ou da IL-17. Não existem restrições para os doentes com VIH em terapia antirretroviral (HAART). E as crianças e os adolescentes também podem ser tratados com alguns dos medicamentos biológicos: O etanercept, o adalimumab, o ustekinumab, o secukinumab e o ixekizumab têm uma autorização de introdução no mercado na Suíça a partir dos 6 anos de idade, e outros bDMARDs estão a ser examinados para uma extensão da indicação. Há também muita coisa a acontecer com o sDMARD e será interessante ver o que acontece a seguir.

Literatura:

1. “Systemic therapies in psoriasis: why, when and with which?”, PD Dr Dr Ahmad Jalili, evento de formação avançada (online), University Hospital Basel, 30.05.2023.
2. OMS: Global report on Psoriasis 2016, www.who.int/publications,(último acesso em 16.06.2023)
3. Nast A, et al.: German S3 guideline on the therapy of psoriasis vulgaris, adapted from EuroGuiDerm – Part 1: Therapy goals and therapy recommendations. JDDG 2021; 19(6): 934-951.
4. Informações sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 16.06.2023)
5. Nast A, et al.: Directrizes alemãs S3 sobre o tratamento da psoríase vulgar (versão curta). Arch Dermatol Res 2012; 304(2): 87-113.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 21-24 (publicado em 27.8.23, antes da impressão).