Refresher – Do’s e dont’s num relance

Os pacientes tornariam o título deste post mais autoritativo: Os meus médicos protegem-me em segurança contra riscos evitáveis devido a combinações inadequadas de medicamentos? Isto ilustra o padrão a cumprir, que vai muito além dos conhecimentos individuais do médico sobre combinações perigosas de medicamentos e inclui o controlo dos riscos evitáveis do processo de tratamento.

Os pacientes tornariam o título deste post mais autoritativo: Os meus médicos protegem-me em segurança contra riscos evitáveis devido a combinações inadequadas de medicamentos? Isto ilustra o padrão a cumprir, que vai muito além dos conhecimentos individuais do médico sobre combinações perigosas de medicamentos e inclui o controlo dos riscos evitáveis do processo de tratamento. AMTS exige mais do que o reconhecimento e a prevenção de combinações perigosas de medicamentos por parte do médico individual. Mas agora ao que o médico deve saber sobre as interacções medicamentosas.

Melhoramento do efeito potencialmente letal das drogas através da combinação

Algumas combinações de drogas são um “nunca-evento”, ou seja, nunca devem ocorrer. Um exemplo disto, que também levou ao envio de uma “carta de mão vermelha”, é a combinação de 5-fluorouracil (5-FU) com brivudine, que é utilizada para tratar o herpes zoster. A brivudina inibe a degradação do agente quimioterápico, de modo a que doses normais conduzam a níveis tóxicos. As mortes foram descritas. Isto torna a interacção particularmente insidiosa porque a inibição da degradação de 5 FU por brivudine continua por até 4 semanas após o fim da ingestão.

Perda de eficácia dos medicamentos devido a combinações inadequadas

A combinação nem sempre resulta em efeitos novos ou melhorados, por vezes é também possível uma perda de efeito, e o problema: isto é particularmente relevante em oncologia. Os inibidores da tirosina cinase (TKIs) são particularmente afectados. Utilizada, por exemplo, no tratamento de CML, a sua absorção é reduzida por tratamento simultâneo com um inibidor de bomba de prótons (PPI) [1]. Um estudo mostra que cerca de um em cada quatro pacientes tratados com TKIs também tomou PPI, o que foi associado ao aumento da mortalidade [2]. Um risco que nem o médico nem o paciente correriam se soubessem disso. O exemplo mostra que as interacções perigosas de medicamentos também podem ser causadas por medicamentos de venda livre. A automedicação deve, portanto, ser solicitada, listada no plano da medicação e tomada em consideração na revisão da terapia. Outro exemplo de tal interacção é a combinação de tamoxifeno com paroxetina na profilaxia de recorrência do carcinoma da mama. Tamoxifen é um pró-fármaco inactivo cuja activação ocorre através do citocromo P450 (CYP2D6). Os medicamentos que inibem o CYP2D6 podem, portanto, impedir o efeito do tamoxifen [3]. A paroxetina é um forte inibidor do CYP2D6 e não deve, portanto, ser prescrito juntamente com o tamoxifeno.

Outros efeitos secundários clinicamente relevantes e evitáveis das combinações de fármacos

O número de combinações de medicamentos prescritos é impressionante. Um estudo dos cerca de 9 milhões de pessoas seguradas por BARMER quantificou isto [4]: No ano em consideração, 1860 diferentes ingredientes farmacêuticos activos foram prescritos em regime ambulatório. Aos pacientes foram prescritas 454 012 combinações diferentes de duas drogas ao mesmo tempo. Isto ilustra que uma revisão de conteúdo só é possível com suporte electrónico [5]. No entanto, é preciso estar consciente das interacções particularmente frequentes e relevantes e saber como evitá-las. Frequentemente, mas também frequentemente não reconhecidas, são, por exemplo, combinações de medicamentos que aumentam o risco de morte cardíaca súbita.

Risco de arritmias ventriculares relacionadas com drogas e morte súbita cardíaca

As drogas que levam ao prolongamento do intervalo QT no ECG podem desencadear arritmias cardíacas potencialmente fatais, as chamadas torsades de pointes arritmias. Um risco que pode ser aumentado através da combinação de vários medicamentos que prolongam o intervalo QT. A combinação de drogas com o prolongamento do intervalo QT deve, portanto, ser evitada, muitas vezes é explicitamente contra-indicada. Ao prescrever medicamentos com risco de morte súbita cardíaca, é provável que o registo de um ECG mostre um prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia aumenta o risco de arritmias perigosas. O risco de morte cardíaca súbita está bem documentado para a azitromicina [6], bem como para os antibióticos macrolídeos e as fluoroquinolonas. No caso do citalopram/escitalopram, o risco é tão grande que foram emitidas cartas em mão vermelha e revogação da aprovação da maior força de dose única [7,8]. Deve-se saber que o omeprazol aumenta os níveis activos de citalopram em 50% [9]. Uma combinação que deve ser evitada a todo o custo! Uma lista de medicamentos que prolongam o intervalo QT pode ser encontrada em www.crediblemeds.org (após registo).

Risco de efeitos secundários anticolinérgicos

Para alguns medicamentos como os antieméticos, Parkinson, espasmolíticos, broncodilatadores e midriáticos, os efeitos anticolinérgicos são o principal efeito do medicamento e são desejados. Com numerosos outros medicamentos, contudo, os efeitos anticolinérgicos são efeitos secundários indesejáveis da terapia. Estes efeitos adversos – apresentados na síntese 1 – não só limitam a qualidade de vida, como também são perigosos. Um estudo de caso-controlo em pessoas idosas mostrou que o tratamento com medicamentos que têm efeitos anticolinérgicos pronunciados duplicou o risco de quedas e fractura do colo do fémur [10]. Já se sabia que os medicamentos com efeitos secundários anticolinérgicos aumentam a taxa de quedas nas mulheres mais velhas [11]. Outro estudo mostra agora que este risco não está presente apenas nas mulheres mais velhas, mas já nas mais jovens [12]. Os medicamentos anticolinérgicos também levam a um aumento da mortalidade e dos sintomas de demência. Um estudo descreveu um aumento de 31% na mortalidade de doentes idosos em lares quando tratados com múltiplos medicamentos anticolinérgicos [13]. O aumento da mortalidade também foi demonstrado para doentes idosos com medicamentos anticolinérgicos após a alta hospitalar [14,15].

O tratamento simultâneo com vários medicamentos com efeitos secundários anticolinérgicos deve, portanto, ser evitado, se possível. Para o fazer, é preciso saber quais são os ingredientes farmacêuticos activos envolvidos. Em 2018, um grupo de trabalho de Munique fundiu os sistemas de classificação existentes. Foi identificado um total de 104 substâncias medicamentosas com efeitos anticolinérgicos menores, 18 substâncias com efeitos anticolinérgicos moderados e 29 substâncias com efeitos anticolinérgicos fortes [16]. As substâncias medicamentosas com um forte efeito anticolinérgico de acordo com o Kiesel e os colegas de trabalho são mostradas no Quadro 2.

Outras interacções críticas que deve conhecer

Uma selecção de combinações particularmente críticas de medicamentos foi publicada no Jornal Médico Alemão (Deutsches Ärzteblatt) como recomendações para decisões sensatas e “no-go’s” (Tab. 1) [17].

Finalmente, um clássico, o “Tripple Whammy

A combinação perigosa de inibidores da ECA (ou antagonistas do receptor AT1), diuréticos e AINEs, que também pode ser chamada de “nefrectomia química”, já deveria ser suficientemente conhecida e evitada. No entanto, análises de pacientes segurados por BARMER mostram que em quase todos os 10 pacientes com um inibidor da ECA ou antagonista do receptor AT1, um diurético e um AINE foram prescritos ao mesmo tempo [4]. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos receptores AT1 reduzem a taxa de filtração glomerular, os diuréticos reduzem o volume intravascular e os AINE inibem o fluxo sanguíneo renal dependente da prostaglandina. A insuficiência renal aguda, definida como um aumento de pelo menos 50% na creatinina sérica, ocorre em um em 158 pacientes no prazo de um ano com esta combinação [18].

Riscos devidos a interacções de medicamentos e doenças

Mas as interacções arriscadas não existem apenas entre os medicamentos. Para além das interacções droga-droga, as interacções droga-doença também devem ser tidas em conta. A prescrição (ou auto-medicação) com AINE em doentes com insuficiência cardíaca, por exemplo, leva a um aumento dos sintomas de insuficiência cardíaca através da retenção de líquidos e aumenta a frequência da hospitalização em regime de internamento – evitável [19]. A acidose láctica provocada pela prescrição de metformina em caso de deficiência da função renal também pertence a esta categoria – de facto conhecida mas regularmente ignorada [20]. E esta é talvez a mensagem mais importante deste artigo: Considere também os riscos de interacção que ainda não se observou! Os seres humanos não têm talento especial para lidar sensatamente com riscos muito raros [21,22], isto também se aplica aos médicos por lidarem com riscos de interacções [23]. Por outro lado, não usa um cinto de segurança no seu carro, embora provavelmente ainda não lhe tenha salvo a vida? Sobre acidose láctica: Existe [24], na Alemanha talvez 30-50 casos por ano, cerca de 30-50% são fatais. Além disso, uma revisão sistemática mostra que pelo menos um eGFR 45 ml/min. este não é o caso e a metformina está associada a uma menor morbilidade [25].

Consequências e recomendações para a prática

Um primeiro passo necessário para melhorar AMTS é manter um plano de medicação, especialmente para pacientes com polifarmácia. Isto deve ser completo e transportado consigo em cada visita ao médico. Uma questão que infelizmente muitas vezes falta na prática: os pacientes com polifarmácia são normalmente incapazes de fornecer informações sobre os medicamentos que estão a tomar e falta frequentemente um plano de medicamentos actualizado e completo. Explique a necessidade de um plano de medicação aos seus pacientes e preste apoio sempre que necessário. A exaustividade é importante aqui: pacientes com multi-morbilidade são tratados com medicamentos por 3-5 médicos. Documentar as prescrições do GP é um começo, mas ainda não é a solução para o problema. O passo seguinte é a verificação de cada prescrição por software, também para compatibilidade com a medicação global do paciente (incluindo auto-medicação). Pelo menos para pacientes com polifarmácia, a medicação total deve ser revista regularmente, ou seja, pelo menos uma vez por ano. Isto não inclui apenas uma verificação das interacções perigosas, mas começa com o exame da indicação, selecção da substância activa – tendo em conta a idade do paciente – e também a dosagem – especialmente tendo em conta a função renal, ou seja, a taxa de filtração glomerular.

Formação sobre riscos AMTS como um processo contínuo

Tipicamente, um médico prescreve regularmente 20-50 medicamentos [4]. Para melhorar a AMTS, portanto, trate primeiro dos medicamentos que prescreve frequentemente. Identificar as interacções destes medicamentos que pretende reconhecer e evitar, e rever as suas receitas médicas para os mesmos. Assegurar-se de que é informado sobre novos sinais de risco nos medicamentos. Isto é possível, por exemplo, através da subscrição do Correio de Segurança de Medicamentos gratuito da Comissão de Medicamentos da Associação Médica Alemã (www.akdae.de/Service/Newsletter/index.php). A directriz S2K “Drug therapy in multimorbidity”, que será publicada pela AWMF dentro de alguns meses e continuamente expandida como directriz viva, também fornecerá um apoio importante. E por último mas não menos importante: não desanime se não conseguir resolver todos os problemas de uma só vez.

Mensagens Take-Home

• A prescrição segura requer o conhecimento da medicação em geral.
• Interacções perigosas também podem ser causadas pela auto-medicação.
• Os efeitos anticolinérgicos e de prolongamento do intervalo QT estão associados a danos relevantes para os pacientes e precisam de ser considerados.
• Observe também os riscos de interacção nas receitas médicas que ainda não observou!
• Utilizar apoio electrónico adequado para auditar a terapia com medicamentos.

Literatura:

1. Ergun Y, et al: Interacções medicamentosas em pacientes que utilizam inibidores de tirosina quinase: Um estudo retrospectivo multicêntrico. J BUON 2019; 24(4): 1719-1726.
2. Sharma M, et al.: O uso concomitante de inibidores da tirosina quinase e inibidores da bomba de protões: Prevalência, preditores, e impacto na sobrevivência e interrupção da terapia em adultos mais velhos com cancro. Cancro 2019; 125(7): 1155-1162.
3. Binkhorst L, et al.: Prescrição injustificada de CYP2D6 inibindo os SSRIs em mulheres tratadas com tamoxifen. Res Res Res ao Cancro da Mama 2013: 139(3): 923-929.
4. Grandt D, Lappe V, Schubert I: BARMER Arzneimittelreport 2018. Berlim.
5. Bates DW, Gawande AA: Melhorar a segurança com a tecnologia da informação. N Engl J Med 2003; 348(25): 2526-2534.
6. Mosholder AD, et al: Riscos cardiovasculares com azitromicina e outros medicamentos antibacterianos. N Engl J Med 2013; 368(18): 1665-1668.
7. Pharma L: Carta da Mão Vermelha Citalopram. 2012.
8. U.S.FDA, FDA Drug Safety Commniation: Ritmos cardíacos anormais associados a altas doses de Celexa (citalopram hydrobromide). 2011.
9. Wu WT, et al: Cardiovascular Outcomes Associated With Clinical Use of Citalopram and Omeprazole: A Nationwide Population-Based Cohort Study. J Am Heart Assoc 2019; 8(20): e011607.
10. Machado-Duque ME, et al: Drogas com Potencial Anti-Colinérgico e Risco de Queda com Fractura da Anca em Pacientes Idosos: Um Estudo de Controlo de Casos. J Geriatr Psychiatry Neurol 2018; 31(2): 63-69.
11. Marcum ZA, et al: Uso de medicamentos anticolinérgicos e quedas em mulheres na pós-menopausa: resultados do estudo de coorte da iniciativa de saúde da mulher. BMC Geriatr 2016; 16: 76.
12. Ablett AD, et al: Uma elevada carga anticolinérgica está associada a uma história de quedas no ano anterior em mulheres de meia-idade: resultados do Estudo de Rastreio da Osteoporose Prospectiva de Aberdeen. Ann Epidemiol 2018; 28(8): 557-562 e2.
13. Chatterjee S, et al: Risco de Mortalidade Associado ao Uso Anti-Colinérgico em Residentes de Idosos com Depressão. Envelhecimento das drogas 2017; 34(9): 691-700.
14. Lattanzio F, et al: Carga anticolinérgica e mortalidade de 1 ano entre doentes mais velhos com alta hospitalar de cuidados agudos. Geriatr Gerontol Int 2018; 18(5): 705-713.
15. Corsonello A, et al: O risco de mortalidade excessiva associado à carga anticolinérgica entre os pacientes mais velhos que têm alta de um hospital de cuidados agudos com sintomas depressivos. Eur J Intern Med 2019; 61: 69-74.
16. Kiesel EK, Hopf YM, Drey M: Uma pontuação de carga anticolinérgica para prescritores alemães: desenvolvimento da pontuação. BMC Geriatr 2018; 18(1): 239.
17. Hasenfuss G, et al.: Klug entscheiden: No-go’s com combinações de drogas. Dtsch Arztebl 2021; 118(12): A-630.
18. Dreischulte T. et al.: O uso combinado de anti-inflamatórios não esteróides com diuréticos e/ou inibidores do sistema renina-angiotensina na comunidade aumenta o risco de lesão renal aguda. Kidney Int 2015; 88(2): 396-403.
19. Arfe A, et al: Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides e risco de insuficiência cardíaca em quatro países europeus: estudo de caso-controlo aninhado. BMJ 2016; 354: i4857.
20. Cho I. et al: Compreender o comportamento dos médicos em relação aos alertas sobre medicamentos nefrotóxicos em ambulatórios: uma análise transversal. BMC Nephrol 2014; 15: 200.
21. Hertwig R, Erev I: A lacuna de descrição-experiência na escolha arriscada. Tendências em Ciências Cognitivas 2009; 13(12): 517-523.
22. Ludvig EA, Spetch ML: De cisnes negros e moedas atiradas: Será a lacuna de descrição-experiência na escolha arriscada limitada a eventos raros? PLoS One 2011; 6(6): e20262.
23. Cho I, et al: Grande variação e padrões de resposta dos médicos aos alertas de interacção medicamentosa. Int J Qual Health Care 2018.
24. Fadden EJ, Longley C, Mahambrey T: Acidose láctica associada à metformina. BMJ Processo Rep 2021; 14(7).
25. Orloff J, et al.: Segurança e eficácia da metformina em doentes com função renal reduzida: Uma revisão sistemática. Diabetes Obes Metab 2021.

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATry 2022; 20(4): 12-15.