Saltos quânticos com margem para melhorias

Atualmente, foram identificados vários factores de risco que predispõem ao desenvolvimento do envolvimento das articulações na presença de psoríase. Os dermatologistas desempenham um papel fundamental na deteção precoce. Uma terapia sistémica adequada numa “janela de oportunidade” pode ter um impacto positivo em termos de resultados a longo prazo. Embora as opções de tratamento tenham melhorado, a resposta à terapêutica não é satisfatória para todos os doentes com APS. Por conseguinte, a investigação prossegue a um ritmo acelerado e estão a ser testadas novas estratégias de tratamento.

A atividade mínima da doença ( MDA) é considerada uma terapia bem sucedida para a artrite psoriática (PsA). O progresso na decifração das relações patogénicas da PsA impulsionou o desenvolvimento de sistemas terapêuticos modernos, de modo que estão agora disponíveis produtos biológicos e “pequenas moléculas” dirigidas contra vários alvos: TNF, interleucina (IL)-12/23, IL-17, IL-23, JAK-STAT, PDE-4. Os resultados da terapia foram elevados a um novo nível (Tab. 1) [1]. Enquanto os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença sintéticos convencionais (csDMARDs**) alcançaram uma MDA em 17% dos doentes com APs, de acordo com uma revisão sistemática publicada em 2020, o tratamento com medicamentos biológicos (bDMARDs) alcançou uma MDA em 57% [2]. Embora se trate de um salto qualitativo, reflecte também uma percentagem significativa de não respostas.

** csDMARDs: em especial metotrexato, mas também sulfassalazina ou leflunomida; em contraste com os sintéticos direccionados (tsDMARDs) como o apremilast e os biológicos (bDMARDs)

Recomendações GRAPPA e EULAR

Tendo em conta a heterogeneidade da APS, uma estratégia de tratamento personalizada está a tornar-se cada vez mais importante. As recomendações actuais do Grupo de Investigação e Avaliação da Psoríase e da Artrite Psoriática (GRAPPA) e da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) sugerem que se abordem todos os domínios da doença ativa e as comorbilidades relevantes para a PsA de um determinado doente [3,4]. A atual diretriz da S3 sobre psoríase recomenda que os dermatologistas efectuem o diagnóstico e a seleção do tratamento da APS numa base interdisciplinar, em cooperação com um reumatologista [5]. De acordo com o algoritmo de tratamento EULAR e GRAPPA, os csDMARDs são considerados tratamento de primeira linha, seguidos do inibidor da PDE-4 apremilast, dos biológicos (bDMARDs) ou da utilização de DMARDs sintéticos direccionados, como os inibidores da Janus kinase (JAK) [3,4]. Os DMARDs atualmente autorizados na Suíça na área de indicação da artrite psoriática são apresentados na Figura 1.

O Apremilast e o TNF-α-i são opções de tratamento testadas e comprovadas

O apremilast é uma “pequena molécula” administrada por via oral que inibe a fosfodiesterase 4 (PDE-4). A inibição da PDE-4 promove um aumento do AMP cíclico intracelular, que impede a síntese de citocinas pró-inflamatórias e aumenta as citocinas anti-inflamatórias (IL-10) [6]. As directrizes recomendam o apremilast, em particular, para a psoríase com envolvimento das unhas, a PsA periférica, a entesite e a dactilite. Os estudos ESTEEM demonstraram eficácia na psoríase em placas e no envolvimento das unhas e os estudos PALACE forneceram provas de eficácia na PsA [7,8]. Além disso, em vários ensaios aleatórios controlados (RTC), uma resposta ACR20 foi alcançada com uma frequência significativamente maior na semana 16 com ambas as doses de apremilast (20 mg ou 30 mg, 2x/d) do que com placebo [9–12].

Os inibidores do TNF-α são uma opção de tratamento biológico comprovada para a PsA, para a qual existem provas de eficácia em todos os domínios da PsA [6]. De acordo com uma meta-análise, o adalimumab, o etanercept e o infliximab são equivalentes em termos de resposta ACR20 [13].

“Atingir com força e cedo” com produtos biológicos altamente eficazes?

Uma abordagem para otimizar os resultados do tratamento consiste em intervir o mais cedo possível com medicamentos biológicos altamente eficazes, para que o desenvolvimento da APs possa ser retardado ou mesmo evitado [14]. Os doentes com psoríase com um risco elevado de desenvolver APS (artralgia, psoríase das unhas ou da cabeça ou PASI>6) receberam tratamento com o inibidor da IL-17A secukinumab no estudo IVEPSA. Após um período de tratamento de 24 semanas, as lesões cutâneas, bem como as pontuações de artralgia e sinovite (avaliadas por TC e RM) tinham melhorado [15]. Noutro estudo, o inibidor da IL12/23 ustekinumab levou a uma redução da entesopatia subclínica periférica em 23 doentes com psoríase em placas moderada a grave após 12 semanas, com este efeito a manter-se até à semana 52 [16]. E há também resultados de estudos sobre o inibidor da IL-23 guselkumab que apontam numa direção semelhante [17].

Estudos comparativos sobre os inibidores da IL-17A

Nas últimas décadas, tornou-se claro que as células Th17, IL-23 e IL-17 desempenham um papel imunopatológico central [1]. Como resultado, os antagonistas do TNF-α já não são a primeira escolha entre os medicamentos biológicos para a PsA; em vez disso, o ustekinumab e os inibidores da IL-17A estão a ganhar terreno. Em doentes com APs que responderam de forma inadequada aos csDMARDs, o ixekizumab IL-17A-i demonstrou ser superior ao adalimumab num estudo comparativo, tanto em termos de melhoria da entesite como das lesões cutâneas [18]. E num estudo frente a frente realizado por McInnes et al. O secuquinumab foi pelo menos tão eficaz como o inibidor do TNF-α para os parâmetros músculo-esqueléticos, mas teve um melhor desempenho em termos de melhoria das lesões cutâneas [19]. De acordo com Sundanum et al. 2023, que mostram que a IL-17A-i na PsA tem uma base de evidência crescente em termos de eficácia e segurança [1]. O bimekizumab, inibidor da IL-17A/F, só está atualmente autorizado na Suíça para a psoríase em placas, mas demonstrou ser superior ao placebo no estudo BE COMPLETE em termos de resposta ACR50 em doentes que tinham recebido previamente terapêutica com TNF-α-i [20].

IL-23-i – dois representantes aprovados para a PsA

O risankizumab e o guselkumab estão atualmente autorizados na área de indicação da PsA na Suíça. Nos estudos KEEPsAKE, um número significativamente maior de doentes tratados com risankizumab obteve uma resposta ACR-20 na semana 24, em comparação com o placebo [21,22]. A extensão da indicação do guselkumab baseia-se nos estudos DISCOVER. Tanto os doentes sem tratamento como os previamente tratados com TNF-α-i apresentaram uma resposta ACR20 significativamente mais elevada com o guselkumab na semana 24 em comparação com o placebo [23–25]. O tildrakizumab, outra IL-23-i aprovada para a psoríase em placas, tem resultados positivos num estudo de fase II na psoríase; o programa de estudos INSPIRE de fase III ainda não foi concluído [26–28].

E a via de sinalização JAK/STAT?

A família JAK é constituída por quatro membros: Janus quinase (JAK)-1, JAK-2, JAK-3 e tirosina quinase (TYK)-2. Os efeitos imunomoduladores e pró-inflamatórios são mediados pela via de sinalização JAK/STAT. O tofacitinib inibe especificamente a JAK1 e a JAK3. Num estudo de fase III, foi demonstrada a eficácia do tofacitinib em comparação com o placebo, tanto em doentes com APS sem tratamento prévio como em doentes após falha do tratamento com TNF-α-i [30,31]. O upadacitinib inibe a JAK1 e demonstrou ser superior ao placebo no estudo de fase III SELECT-PsA 1 em termos de resposta ACR20. Além disso, o upadacitinib 15 mg não foi inferior ao adalimumab, enquanto o JAK-i foi superior ao adalimumab na dose de 30 mg, embora tenham ocorrido mais acontecimentos adversos graves com o upadacitinib [32]. E no SELECT-PsA, os doentes com PsA nos quais o TNF-α-i não era eficaz ou que não o podiam tolerar obtiveram uma resposta ACR20 significativamente mais elevada e uma taxa MDA mais elevada com upadacitinib (15 mg ou 30 mg por dia) [33]. Num estudo de fase II, o deucravacitinib, um inibidor de TYK2, também demonstrou ser superior ao placebo em ambas as doses (6 mg e 12 mg/dia) na artrite, entesite e dactilite [34].

No que respeita à segurança dos membros da família JAK, o estudo de vigilância ORAL concluiu que os doentes com artrite reumatoide tratados com tofacitinib apresentavam um risco mais elevado de eventos cardiovasculares do que os tratados com TNF-α-i [35]. Consequentemente, tanto a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiram uma advertência relativamente à utilização de JAK-i em doentes com mais de 65 anos, fumadores e na presença de factores de risco cardiovascular, eventos tromboembólicos ou antecedentes de doença maligna [6].

Literatura:

1. Sundanum S, Orr C, Veale D: Targeted Therapies in Psoriatic Arthritis-An Update (Terapias direccionadas na artrite psoriática – uma atualização). Int J Mol Sci 2023 Mar 28; 24(7):6384
2. Zardin-Moraes M, et al: Prevalência de pacientes com artrite psoriática que atingem a atividade mínima da doença em estudos do mundo real e ensaios clínicos randomizados: revisão sistemática com meta-análise. J Rheumatol 2020; 47: 839.
3. Gossec L, et al: Recomendações EULAR para a gestão da artrite psoriática com terapias farmacológicas: atualização de 2019. Ann Rheum Dis 2020; 79: S700-S712.
4. Coates LC, et al: Grupo de Investigação e Avaliação da Psoríase e da Artrite Psoriática (GRAPPA): Recomendações de tratamento actualizadas para a artrite psoriática 2021 Nat Rev Rheumatol 2022; 18: 465-479.
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PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2024; 34(1): 40-41