Semaglutide em doentes com obesidade e insuficiência cardíaca

Há muito que se sabe que a classe de ingredientes activos dos agonistas do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) reduz as consequências cardiovasculares nos diabéticos e conduz a uma perda de peso significativa nos doentes com obesidade. Os resultados do STEP-HFpEF, um ensaio aleatório controlado (RCT) que testou o semaglutide versus placebo em doentes com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), foram apresentados no Congresso da ESC em Amesterdão [2].

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) representa mais de metade de todos os casos de insuficiência cardíaca (IC) [3], é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade e está associada a uma elevada carga de sintomas e incapacidade física [4]. A prevalência da ICFEP está a aumentar devido ao envelhecimento da população e ao aumento da prevalência da obesidade e da diabetes tipo 2 (DM2) [5]; no entanto, apesar deste rápido aumento dos encargos económicos e de saúde, poucos tratamentos demonstraram melhorar os resultados [6,7].

A ICFEP é também frequentemente uma consequência da obesidade e das perturbações metabólicas e hemodinâmicas associadas [5,8–14]. Os doentes com o fenótipo da obesidade representam a maioria dos doentes com ICFEP e têm um fenótipo único [14–17]. Em comparação com o fenótipo não obeso, os indivíduos com o fenótipo obeso da ICFEP apresentam um aumento do volume plasmático e do volume sanguíneo de esforço, uma remodelação mais concêntrica do ventrículo esquerdo e uma elevada prevalência de hipertensão arterial (que é, por si só, um fator importante no desenvolvimento e progressão da ICFEP), uma disfunção ventricular direita mais grave, um aumento da espessura da gordura epicárdica e um débito cardíaco epicárdico total mais elevado [14,18]o que leva a uma maior carga de sintomas, a uma pior capacidade funcional e a uma qualidade de vida (QV) mais prejudicada [19,20].

Uma das razões prováveis para a falta de terapias eficazes para a ICFEP é que nenhuma das terapias de IC atualmente em uso visa diretamente a doença mais fundamental que leva à ICFEP (ou seja, a obesidade). Em doentes com o fenótipo de obesidade da ICFEP, a restrição calórica resultou numa perda de peso de 7% e numa melhoria da capacidade de exercício e do estado de saúde, medidos pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [8]. Estudos observacionais mostraram que uma perda de peso clinicamente significativa pode levar a uma redução significativa da pressão de enchimento e a uma melhoria da função cardíaca, o que se pode esperar que melhore os sintomas, as limitações físicas e a qualidade de vida, bem como reduza os eventos clínicos [21,22].

Nenhum dos ensaios clínicos realizados até à data investigou a farmacoterapia para perda de peso como uma potencial intervenção para o fenótipo de obesidade da ICFEP. O aparecimento de potentes agonistas dos receptores do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) de ação prolongada representa uma oportunidade única para desenvolver uma nova opção de tratamento para o fenótipo de obesidade da ICFEP [23,24]. Em estudos anteriores, a administração uma vez por semana de semaglutido em doentes com excesso de peso e obesos com e sem DMT resultou numa perda de peso significativa, que foi associada à melhoria de vários factores de risco cardiometabólico (incluindo a pressão arterial sistólica (PAS) e a pressão arterial diastólica) [23,25,26]. Além disso, o semaglutide reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em pacientes com DM2 [27].

Linha direta do CES para o estudo STEP-HFpEF

O programa STEP-HFpEF inclui dois estudos aleatórios, internacionais, multicêntricos, em dupla ocultação e controlados por placebo em pessoas com o fenótipo de obesidade da HFpEF: STEP-HFpEF (Efeito do tratamento com semaglutide em pessoas com obesidade e HFpEF) (em pessoas com obesidade e HFpEF e sem diabetes) e STEP-HFpEF DM (Efeito do tratamento com semaglutide em pessoas com obesidade e HFpEF e diabetes tipo 2) (em pessoas com obesidade, ICFEP e DM2). Em ambos os estudos, os participantes elegíveis foram aleatorizados 1:1 para receber 2,4 mg de semaglutido administrado por via subcutânea ou um placebo correspondente uma vez por semana como adjuvante do tratamento padrão (Fig. 1) [2]. A aleatorização foi estratificada de acordo com o índice de massa corporal (IMC) inicial (<35,0 ^kg/m2 ou ≥35,0 ^kg/m2). Ambos os estudos incluíram uma visita de seleção para determinar a elegibilidade, seguida de uma visita de aleatorização para aqueles que foram considerados elegíveis e concordaram em participar. A aleatorização foi seguida de um escalonamento da dose durante 16 semanas para minimizar os efeitos secundários gastrointestinais, sendo a dose aumentada de quatro em quatro semanas até se atingir a dose máxima tolerada. Posteriormente, realizou-se uma visita de estudo de oito em oito semanas até ao final do tratamento (semana 52), com um período de acompanhamento de cinco semanas após o final do tratamento.

Os participantes em ambos os estudos eram elegíveis se tivessem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥45%, classe funcional NYHA II a IV, KCCQ-Clinical Summary Score (CSS) <90 Punkte und ≥1 der folgenden Punkte aufwiesen: 1) erhöhter Füllungsdruck (basierend auf einer Rechtsherzkatheteruntersuchung oder einer Fernmessung des Pulmonalarteriendrucks); 2) erhöhte natriuretische Peptidwerte (NP) (mit Schwellenwerten, die nach dem Ausgangs-BMI gestaffelt sind) plus echokardiografische Anomalien; oder 3) HF-Krankenhausaufenthalt in den vorangegangenen 12 Monaten plus Bedarf an laufenden Diuretika und/oder echokardiografische Anomalien. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine vorangegangene oder geplante bariatrische Operation, eine selbst angegebene Veränderung des Körpergewichts von mehr als 5 kg innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung, ein kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage) aufgetretenes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine HF-Hospitalisierung oder ein Blutdruck von mehr als 160 mm Hg beim Screening. Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von ≥6,5% wurden von STEP-HFpEF ausgeschlossen, Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von>10% de STEP-HFpEF DM.

Objetivo primário e parâmetros

O objetivo primário do estudo é investigar os efeitos do semaglutide 2,4 mg uma vez por semana na função física, nos sintomas e no peso corporal, em comparação com o placebo, ambos em adição ao tratamento padrão, em participantes com o fenótipo de obesidade da HFpEF. Os objectivos primários duplos correspondentes são: 1) a alteração do KCCQ-CSS desde o início até às 52 semanas; e 2) a variação percentual do peso corporal desde o início até às 52 semanas.

O KCCQ é um instrumento normalizado e auto-administrado com 23 itens que quantifica os sintomas relacionados com a IC (frequência, gravidade e alterações recentes), a função física, a qualidade de vida e a função social [28]. Para cada domínio, a validade, a reprodutibilidade, a capacidade de resposta e a interpretabilidade foram demonstradas de forma independente para as populações de IC com fração de ejeção restrita e de ICFEp [29]. As pontuações são transformadas num intervalo de 0 a 100, sendo que as pontuações mais elevadas reflectem um melhor estado de saúde [30]. O KCCQ-CSS inclui as áreas funcionais físicas e de sintomas do KCCQ.

Objectivos e parâmetros secundários e exploratórios

Os objectivos secundários confirmatórios do programa são investigar os efeitos do semaglutido 2,4 mg uma vez por semana no benefício clínico global, na DTC6 e na inflamação reflectida pela proteína C-reactiva (PCR). Os desfechos secundários confirmatórios correspondentes incluem o desfecho composto hierárquico de benefício clínico geral (que consiste em morte por todas as causas, eventos de IC, limiares múltiplos para alteração no KCCQ-CSS da linha de base para 52 semanas e alteração na DTC6 de 30 m ou mais da linha de base para 52 semanas), alteração na DTC6 da linha de base para 52 semanas e alteração na PCR da linha de base para 52 semanas.

Os objectivos secundários e exploratórios de apoio incluem os efeitos do semaglutido em vários limiares de perda de peso e no KCCQ-CSS, a DTC6, os efeitos noutros domínios do KCCQ e outros resultados comunicados pelos doentes, a alteração da tensão arterial e do perímetro da cintura, a alteração da medicação diurética e para a tensão arterial, os biomarcadores de IC e os efeitos nos eventos de IC.

Os doentes com limitações funcionais significativas foram recrutados para o estudo

Em ambos os estudos, cerca de metade dos participantes eram mulheres. 75% dos participantes tinham ICFEP (fração de ejeção ≥50%) e 25% tinham IC com uma fração de ejeção ligeiramente reduzida (fração de ejeção 45-49%). O IMC mediano era de ~37 ^kg/m2, sendo comuns as comorbilidades como a hipertensão, a doença coronária e a fibrilhação auricular. Os níveis de peptídeo natriurético N-terminal tipo B (NT-proBNP) estavam elevados na linha de base em ambos os estudos. A maioria dos participantes em ambos os estudos foi tratada com beta-bloqueadores, bloqueadores da renina-angiotensina e diuréticos, e cerca de um terço recebeu antagonistas dos receptores mineralocorticóides. Embora a utilização de um inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) tenha sido rara no estudo STEP-HFpEF, quase um terço dos participantes no estudo STEP-HFpEF-DM estavam a tomar um inibidor do SGLT2 no início do estudo. É de salientar que os doentes no STEP-HFpEF e no STEP-HFpEF DM apresentavam deficiências significativas nos sintomas, limitações físicas e desempenho físico, com uma pontuação KCCQ-CSS inicial de ~59 em ambos os estudos e uma DTC6 de 320 m e 280 m, respetivamente.

Objectivos co-primários: Aumento da qualidade de vida, diminuição do peso corporal

Os doentes no grupo do semaglutido tiveram uma melhoria média no KCCQ-CSS de 16,6 pontos, enquanto os doentes no grupo do placebo tiveram uma melhoria média de 8,7 pontos (diferença de tratamento estimada de 7,8 pontos, intervalo de confiança de 95% 4,8 a 10,9; p<0,001). O grupo do semaglutido também apresentou uma perda média de peso corporal de 13%, em comparação com pouco menos de 3% no grupo do placebo (diferença de tratamento estimada de 10,7%, IC 95% -11,9 a -9,4; p<0,001).

Melhoria sintomática mais acentuada e redução de peso

Todos os outros objectivos secundários foram também alcançados no estudo. Estes incluíram uma maior melhoria no teste de caminhada de 6 minutos (distância de caminhada quase 22 metros mais longa) e uma chamada “relação de vitória” para os parâmetros clínicos estruturados hierarquicamente, que incluíram mortalidade, eventos de insuficiência cardíaca e melhoria da qualidade de vida (KCCQ-CSS). Também neste caso, os resultados mostraram uma superioridade a favor do semaglutido.

Por fim, o semaglutido mostrou também uma redução significativa do marcador de inflamação proteína C-reactiva. Em análises exploratórias, foi também examinado o marcador de insuficiência cardíaca NT-proBNP, que, de acordo com a literatura, apresenta níveis séricos mais baixos com o aumento da obesidade. Curiosamente, paralelamente à redução significativa do peso no estudo, verificou-se também uma redução significativa do NT-proBNP após um ano no grupo do semaglutide em comparação com o grupo do placebo.

Melhoria dos sintomas e do desempenho da insuficiência cardíaca

No estudo STEP-HFpEF aqui apresentado, a administração de semaglutido resultou numa maior melhoria da qualidade de vida e da distância percorrida ao fim de um ano, em comparação com o placebo, bem como numa redução significativa do peso corporal. Isto também foi associado a uma maior redução do NT-proBNP e da proteína C-reactiva. O semaglutido demonstrou, assim, pela primeira vez, uma melhoria funcional em doentes com ICFEP e excesso de peso/obesidade. A medida em que isto influencia a sobrevivência livre de eventos é o tema de estudos actuais e futuros. O Dr. Mikhael Kosiborod, Vice-Presidente de Investigação do St Luke’s Mid America Heart Institute, em Kansas City, conclui que o semaglutide se tornou agora o primeiro composto a demonstrar que pode tratar especificamente a obesidade em doentes com insuficiência cardíaca e, em particular, que a extensão da melhoria sintomática nos doentes não foi observada anteriormente com qualquer outro composto. A medida em que a terapia medicamentosa para a obesidade altera positivamente o aumento das pressões de enchimento e a redução da complacência ventricular, que são a base fisiopatológica da ICFEP, e também reduz os desfechos clínicos, tais como hospitalizações relacionadas à insuficiência cardíaca, ainda não foi investigada e é atualmente objeto de estudos em curso [1].

Congresso: CES 2023

Literatura:

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