Síndrome de Still na infância e na idade adulta

Em 1896, foi identificada pela primeira vez uma forma de reumatismo infantil crónico, em que, para além da artrite, surgiam sintomas de inflamação geral maciça. Durante muito tempo, a doença foi designada por síndrome de Still ou doença de Still e foi classificada como uma forma de artrite juvenil. Com a classificação da Artrite Idiopática Juvenil (AIJ), a doença foi classificada como AIJ sistémica (AIJS). Muitas crianças têm AIJS sem artrite, a chamada síndrome de Still juvenil (SDJ). O artigo apresenta uma visão geral das formas infantil e adulta da síndrome de Still.

Em 1896, o pediatra inglês Georg Frederic Still descreveu pela primeira vez uma forma de reumatismo infantil crónico em que, para além da artrite, surgiam sintomas de inflamação geral maciça [1]. Durante muito tempo, a doença foi designada por síndrome de Still ou doença de Still e foi classificada como uma forma de artrite juvenil. Com a classificação da Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) pelo ILAR [2], a doença foi classificada como AIJ Sistémica (AIJS). Muitas crianças têm AIJS sem artrite; fala-se então de doença de Still juvenil ( DSJ) [3]. Apesar dos relatos de casos individuais, só em 1971 é que foi publicada uma descrição sistemática da doença de Still de início na idade adulta ( DSAA) pelo reumatologista inglês E.G.L. Bywaters [4].

A SJIA, a DSJ nas formas infantis e a AOSD têm outras diferenças para além dos diferentes momentos da primeira manifestação, mas têm muitas semelhanças. Este resumo fornece uma visão geral das formas infantil e adulta da síndrome de Still.

Patogénese

A SJIA e a AOSD distinguem-se das outras artrites inflamatórias pelo facto de, de acordo com o conhecimento patogenético atual, o componente auto-inflamatório ser mais importante do que o componente autoimune. Historicamente, a AIJS, tal como todos os outros subtipos de AIJ, era classificada como doenças reumáticas da infância e da adolescência no grupo das doenças auto-imunes. No entanto, a AIJS é atualmente entendida como uma doença auto-inflamatória [5]. As doenças “auto-inflamatórias” ( AID) resultam geralmente de disfunções do sistema imunitário inato. Muitas AIDs têm causas monogenéticas, ou seja, são causadas por mutações num dos genes que codificam proteínas ou factores reguladores nas vias de transdução de sinais pró-inflamatórios do sistema imunitário inato. Doenças autoinflamatórias monogénicas: neste caso, uma desregulação monogenética da via de sinalização da IL-1 pode ser o fator causal. Estas incluem as síndromes periódicas associadas à cipropirina (CAPS) [6,7], a febre mediterrânica familiar (FMF) [7,8] e a deficiência de mevalonato quinase (MKD) [9]. Outros mecanismos patológicos são encontrados na síndrome periódica associada ao recetor do fator de necrose tumoral (TRAPS) [10] ou na deficiência do antagonista do recetor de IL-1 (DIRA) [11].

A classificação do SJIA e do AOSD na AID baseia-se essencialmente em três observações fundamentais:

Durante as fases activas da doença, observa-se um aumento significativo da ativação de genes, que têm um efeito amplificador na via da IL-1 ou resultam numa ativação de macrófagos ou granulócitos [12].

a proteína S100A12, enquanto marcador da ativação de macrófagos e granulócitos, encontra-se significativamente aumentada [13,14].

Os fármacos que bloqueiam a via da IL-1, ou os fármacos dirigidos contra a IL-6 ou o seu recetor, são bem sucedidos do ponto de vista terapêutico, ao passo que as terapêuticas como os inibidores do TNF-alfa, que são bem sucedidos na AR ou noutras formas de AIJ, são geralmente insuficientemente eficazes.

Quadro clínico e diagnóstico

Na Alemanha, só existem dados epidemiológicos disponíveis para a AIJS. De acordo com isto, a incidência de AIJ é de aproximadamente 16,5/100 000/ano. [15] dos quais cerca de 5% são casos de AIJ, o que corresponde a um número de cerca de 80 novos casos por ano. A idade máxima da AIJS é entre os 2 e os 4 anos de idade [5]. No Japão, a AIJS tem uma proporção muito mais elevada de todos os doentes com AIJ, representando cerca de 50% dos casos [16]. Não estão disponíveis números relativos à incidência de adultos que sofrem de AOSD na Alemanha, mas de acordo com dados de França e da Noruega, é provável que a incidência seja significativamente mais baixa do que a da AIJ, com 0,16-0,4/100 000/ano [17]. Em suma, nas artrites reumatóides das crianças e dos adultos, estes são padrões de doença bastante raros. Uma caraterística típica da AIJ e da AOSD é a ocorrência quase simultânea de 1. artralgias ou artrite, 2. intermitente, alta (picos de febre, “febre de pico”) e 3. Um exantema volátil, geralmente de cor salmão (Fig. 1B). O envolvimento das articulações afecta preferencialmente as grandes articulações e tem frequentemente um curso destrutivo se não for tratado. (Fig. 1A). Além disso, existe frequentemente linfadenopatia generalizada, hepatomegalia e/ou esplenomegalia. (Fig. 1B+D). Podem ocorrer manifestações orgânicas complicadas, especialmente no caso de uma atividade elevada da síndrome de Still, que, em alguns casos, pioram consideravelmente o prognóstico: Na síndrome de ativação de macrófagos (MAS), com risco de vida, uma tempestade de citocinas com a ativação consecutiva de macrófagos leva à hemofagocitose de células estaminais hematopoiéticas na medula óssea, com febre persistente e falência múltipla de órgãos, incluindo um acidente vascular cerebral grave. sintomas neurológicos [18]. O envolvimento cardíaco manifesta-se geralmente por pericardite (Fig. 1C), menos frequentemente por miocardite, tamponamento ou endocardite não infecciosa [19]. O envolvimento pulmonar na síndrome de Still pode ser muito diversificado e pode, por isso, causar problemas na diferenciação com infecções e doenças pulmonares intersticiais em particular [20]. A amiloidose sistémica é raramente observada, geralmente associada a uma atividade prolongada e não controlada da doença [3,5,21–24].

No que respeita ao diagnóstico laboratorial, não existem parâmetros específicos nem para a AIJ nem para a DSJ e a DSA. Em contraste com outras doenças reumatológicas com artrite, os anticorpos anti-nucleares (ANA) que são frequentemente positivos na AIJ estão ausentes, assim como os factores reumatóides (FR) típicos da artrite reumatoide. Isto é congruente com os resultados da patogénese. No entanto, mais tarde no decurso da doença, os auto-anticorpos (ANA e IgM-Rf) também podem aparecer em doentes com AIJS [25]. Para além de um aumento dos parâmetros inflamatórios gerais (ESR, leucocitose), observam-se inicialmente valores elevados de ferritina, especialmente na AOSD: geralmente ≥ 5 vezes o valor normal superior. No entanto, mesmo com este limiar, a especificidade para uma DSA é apenas de cerca de 50% [26], pelo que outras causas de hiperferritinémia devem ser consideradas para o diagnóstico diferencial, especialmente as neoplasias malignas e as infecções [27]. Tanto em crianças como em adultos, o aumento rápido ou níveis excessivamente elevados de ferritina devem ser considerados como MAS [28]. A proteína S100A12, um marcador da ativação de macrófagos e granulócitos, tem interesse como valor laboratorial em dois aspectos. Por um lado, os níveis extremamente elevados desta proteína indicam a génese auto-inflamatória dos três padrões de doença e, por outro lado, esta proteína parece ser um biomarcador relevante tanto para a AIJ, como para a DSJ e a DSA [13,14]. No entanto, ao contrário do que acontece nas crianças, este parâmetro não tem, até à data, um valor consensual no diagnóstico da forma adulta devido a uma validação insuficiente [30,31]. Até à data, muitos outros biomarcadores não foram suficientemente validados [13]. No entanto, há cada vez mais sinais de que a determinação da IL-18 sérica em crianças e adultos pode permitir um diagnóstico mais específico da síndrome de Still, por exemplo, também na diferenciação da sépsis [29]. No entanto, a disponibilidade da determinação é limitada nos cuidados de rotina.

O diagnóstico da síndrome de Still baseia-se, portanto, numa constelação caraterística de sintomas em combinação com parâmetros inflamatórios elevados em crianças, de acordo com uma recomendação consensual de um grupo de peritos, bem como em adultos, de acordo com as recomendações da diretriz [3,9,30], desde que sejam excluídas causas alternativas. Os diagnósticos diferenciais importantes são as infecções e as neoplasias malignas, as síndromes auto-inflamatórias hereditárias (mais comuns na infância) e as doenças reumatológicas alternativas (Tabela 1).

Terapia e prognóstico

Até meados do século XX, a mortalidade da síndrome de Still infantil era superior a 40% dos casos. Apenas a introdução de corticosteróides na terapia [30] reduziu a letalidade. Os doentes com AIJS foram também os primeiros casos de reumatologia pediátrica a receber terapêutica com metotrexato [31]. O tratamento da AOSD baseou-se na terapia da SJIA. Para a terapia da EAM, foram desenvolvidos protocolos próprios que incluem a ciclosporina A [32]. No entanto, antes da introdução de terapêuticas inibidoras da interleucina, a mortalidade em crianças e adultos com síndrome de Still era superior a 10%. Depois, no início da década de 2000, foram introduzidas terapias bem sucedidas na AIJS utilizando o anatgonista recombinante do recetor de IL-1 anakinra [33] e o anticorpo monoclonal tocilizumab [34] dirigido contra o recetor de IL-6. Os corticosteróides sistémicos continuam a ser um componente essencial da terapêutica durante a fase inicial. Tal como descrito acima, a certeza do diagnóstico da primeira manifestação das três doenças é limitada devido à falta de parâmetros específicos. No entanto, nos últimos anos, foram estabelecidos protocolos terapêuticos que já utilizam inicialmente o antagonista do recetor de IL-1 recombinante anakinra para poupar esteróides [35]. Entretanto, estão disponíveis protocolos terapêuticos consentidos baseados na evidência da Sociedade de Reumatologia da Criança e do Adolescente (GKJR) para a AIJS e a síndrome de Still da infância [3].

De acordo com as directrizes, os glucocorticóides sistémicos são recomendados como terapêutica aguda para a AOSD. O metotrexato ou os inibidores da calcineurina (geralmente ciclosporina A) são sugeridos para poupar os glucocorticóides quando a atividade da doença é baixa, e anakinra, canakinumab ou tocilizumab quando a atividade aumenta ou as terapêuticas convencionais falham. O anakinra e o canakinumab também podem ser utilizados como terapêutica de primeira linha em casos de elevada atividade da doença. A aprovação da EMA na Europa para a AOSD existe atualmente apenas para a anakinra (após a falha dos glucocorticóides e dos AINE, em alternativa, antes da atividade moderada a elevada da doença) e para o canakinumab (após a falha dos glucocorticóides e dos AINE), mas, ao contrário do que acontece com a AIJS, não para o tocilizumab.

A Sociedade Alemã de Reumatologia (DGRh) publicou uma diretriz S2 correspondente [23,24,36]. Em princípio, é recomendada uma abordagem faseada para crianças e adultos, com base na clínica atual, no laboratório de inflamação e nas comorbilidades. O objetivo do tratamento é conseguir a remissão com o menor uso possível de medicamentos contendo esteróides.

Diferenças entre a síndrome de Still juvenil e adulta

A maioria dos especialistas considera as formas juvenil e adulta da síndrome de Still como uma doença contínua com diferentes manifestações fenotípicas [30]. Isto é apoiado, em particular, por constelações de risco genético comparáveis, apresentação clínica muito semelhante, exceto em domínios individuais. e uma resposta terapêutica comparável aos bloqueios das interleucinas ou dos receptores correspondentes, o que, por sua vez, poderia indicar a mesma patogénese [37]. No entanto, também são conhecidas diferenças, por exemplo, a proporção entre os géneros na AIJ é equilibrada, enquanto na AOSD dois terços dos doentes são mulheres. Outras diferenças podem ser explicadas por um sistema imunitário mais imaturo nas crianças do que nos adultos, por exemplo, a forte acumulação sazonal nos meses mais frios (factores infecciosos?) e a acumulação de uma evolução crónica (doença mais agressiva com início mais precoce e evolução grave?) na forma juvenil [37]. Também se observam diferenças na apresentação clínica, por exemplo, a faringodinia é tão caraterística de uma primeira manifestação na idade adulta (cerca de 60% dos casos) que encontrou o seu lugar nos critérios de classificação de Yamaguchi, mas na infância só está presente em 10% dos casos [38]. Em termos de envolvimento articular (Fig. 2) , a anca e a coluna cervical são um problema importante na infância, representando 32% e 24%, respetivamente, enquanto estas articulações são afectadas em menos de 2% dos adultos [39]. Na AIJS, há também evidência de um processo autoimune, que parece tornar-se cada vez mais relevante, pelo menos no decurso da doença. A associação com o sistema HLA [40], a evolução como poliartrite com desenvolvimento de auto-anticorpos [25], a ativação das células Th1 e Th17 e os défices funcionais das células T reguladoras devem ser mencionados aqui [41]. Aparentemente, o sistema imunitário adaptativo pode ser ativado durante o curso da doença, o que também provoca alterações nas vias de sinalização que mantêm a doença [42]. As consequências terapêuticas ainda não foram adequadamente investigadas.

No que diz respeito à terapêutica, existem diferenças significativas entre a AIJ e a DSA no que diz respeito ao nível de evidência e à situação de aprovação [23,24]Por exemplo, embora existam ensaios clínicos randomizados com desfechos primários bem-sucedidos para as opções aprovadas pela SJIA, como o metotrexato, os AINE, o tocilizumab, a anakinra e o canakinumab, a base de evidências para adultos é limitada e a aprovação da AOSD é formalmente apenas para a anakinra e o canakinumab.

Resumo

As formas infantil e adulta têm muitas semelhanças, mas também diferenças, para além da idade diferente da primeira manifestação. Tanto a AIJ e a DSJ como a DSA diferem fundamentalmente na sua patogénese das outras formas de artrite inflamatória no respetivo grupo etário (AIJ e artrite reumatoide) e são agora entendidas como doenças auto-inflamatórias. Se houver suspeita de AIJ/SJSD, deve ser consultado um reumatologista pediátrico numa fase precoce, ou um reumatologista se houver suspeita de DSA.

Mensagens Take-Home

• As formas infantil e adulta da síndrome de Still são semelhantes, mas não são iguais.
  • As características clínicas são:
    Artralgias/artrite (afectando principalmente as “grandes” articulações) e sinais de auto-inflamação (febre, exantema)
  • Crianças: frequentemente HSM, Adultos: faringite estreptocócica
• Kinder: 
  • inicialmente com frequência sem artrite (40%)
  • Curso monofásico em 40% dos casos.
  • Prevalência consoante a etnia
• Mudança para doença poliarticular sem auto-inflamação
• São possíveis cursos com risco de vida devido a MAS e perimiocardite.
• O papel patogeneticamente importante da IL-1 (e da IL-6) tem consequências para o planeamento da terapêutica.

Literatura:

1. Still GF: Sobre uma forma de doença articular em crianças. Med Chir Trans 1897;80: 47.
2. Petty RE, Southwood TR, Baum J, et al: Revisão dos critérios de classificação propostos para a artrite idiopática juvenil: Durban, 1997 J Rheumatol 1998; 25(10): 1991-1994.
3. Hinze CH, Holzinger D, Lainka E, et al: Prática e estratégias baseadas em consenso no diagnóstico e gestão da artrite idiopática juvenil sistémica na Alemanha. Pediatr Rheumatol Online J 2018; 16(1): 7.
4. Bywaters EG: Doença de Still no adulto. Ann Rheum Dis 1971; 30(2): 121-133.
5. Lainka E, Haas JP, Horneff G, et al: Artrite Idiopática Juvenil Sistémica – Novos Aspectos das Características Clínicas, Ferramentas de Diagnóstico e Estratégias de Tratamento. Ann Paediatr Rheumatol 2013(2): 3-13.
6. Kastner DL: Síndromes hereditárias de febre periódica. Hematologia Am Soc Hematol Educ Program 2005: 74-81.
7. McDermott MF, Aksentijevich I: As síndromes auto-inflamatórias. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2(6): 511-516.
8. Ozen S: Novo interesse numa doença antiga: febre mediterrânica familiar. Clin Exp Rheumatol 1999; 17(6): 745-749.
9. Normand S, Massonnet B, Delwail A, et al.: Aumento específico da atividade da caspase-1 e secreção de citocinas da família IL-1: uma ligação putativa entre a deficiência de mevalonato quinase e a inflamação. Eur Cytokine Netw 2009; 20(3): 101-107.
10. Rosen-Wolff A, Kreth HW, Hofmann S, et al: Febre periódica (TRAPS) causada por mutações no gene do recetor 1 do TNFalfa (TNFRSF1A) em três doentes alemães. Eur J Haematol 2001; 67(2): 105-109.
11. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al: Uma doença auto-inflamatória com deficiência do antagonista do recetor da interleucina-1. N Engl J Med 2009; 360(23): 2426-2437.
12. Allantaz F, Chaussabel D, Stichweh D, et al: Blood leukocyte microarrays to diagnose systemic onset juvenile idiopathic arthritis and follow the response to IL-1 blockade. J Exp Med 2007; 204(9): 2131-2144.
13. Bae CB, Suh CH, An JM, et al: O S100A12 sérico pode ser um biomarcador útil da atividade da doença na doença de Still de início na idade adulta. J Rheumatol 2014; 41(12): 2403-2408.
14. 14 Wittkowski H, Frosch M, Wulffraat N, et al: S100A12 é um novo marcador molecular que diferencia a artrite idiopática juvenil de início sistémico de outras causas de febre de origem desconhecida. Arthritis Rheum 2008; 58(12): 3924-3931.
15. Thomschke S, Schulz M, Bätzing J: Epidemiologia da artrite idiopática juvenil (AIJ) em ambulatório – uma análise baseada em dados de faturação a nível nacional de painéis de médicos de 2009 a 2015. Berlim: Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland (Zi); 2018.
16. Fujikawa S, Okuni M: Análise clínica de 570 casos de artrite reumatoide juvenil: resultados de um inquérito retrospetivo a nível nacional no Japão. Ata Paediatr Jpn 1997; 39(2): 245-249.
17. Evensen KJ, Nossent HC: Epidemiologia e resultados da doença de Still do adulto no norte da Noruega. Scand J Rheumatol 2006; 35(1): 48-51.
18. Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al: Critérios de Classificação de 2016 para a Síndrome de Ativação de Macrófagos que Complica a Artrite Idiopática Juvenil Sistémica: Uma Iniciativa Colaborativa da Liga Europeia Contra o Reumatismo/Colégio Americano de Reumatologia/Organização Internacional de Ensaios de Reumatologia Pediátrica. Ann Rheum Dis 2016; 75(3): 481-489.
19. Bodard Q, Langlois V, Guilpain P, et al: Envolvimento cardíaco na doença de Still do adulto: manifestações, tratamentos e resultados num estudo retrospetivo de 28 doentes. J Autoimmun. 2021;116:102541.
20. Ruscitti P, Berardicurti O, Iacono D, et al: Doença pulmonar parenquimatosa na doença de Still de início no adulto: um marcador emergente da gravidade da doença – caraterização e factores preditivos da coorte de doentes do Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale (GIRRCS). Arthritis Res Ther 2020; 22(1): 151.
21. Delplanque M, Pouchot J, Ducharme-Benard S, et al: Amiloidose AA secundária à doença de Still de início em adultos: cerca de 19 casos. Semin Arthritis Rheum 2020; 50(1): 156-165.
22. Riera E, Olive A, Narvaez J, et al: Doença de Still de início no adulto: revisão de 41 casos. Clin Exp Rheumatol. 2011; 29(2): 331-336.
23. Vordenbaumen S, Feist E, Rech J, et al: [Directrizes DGRh S2e: Diagnóstico e tratamento da doença de Still de início na idade adulta (AOSD)]. Z Rheumatol 2022; 81(Suppl 1): 1-20.
24. Vordenbaumen S, Feist E, Rech J, et al: [Guideline report on the DGRh S2e guidelines on diagnostics and treatment of adult-onset Still’s disease (AOSD)]. Z Rheumatol 2022; 81(Suppl 1): 21-27.
25. Hugle B, Hinze C, Lainka E, et al: O desenvolvimento de anticorpos antinucleares positivos e fator reumatoide na artrite idiopática juvenil sistémica aponta para um fenótipo autoimune mais tarde no curso da doença. Pediatr Rheumatol Online J 2014; 12: 28.
26. Bilgin E, Hayran M, Erden A, et al: Proposta de um algoritmo simples para diferenciar a doença de Still de início na idade adulta com outras causas de febre de origem desconhecida: um estudo prospetivo longitudinal. Clin Rheumatol 2019; 38(6): 1699-1706.
27. Moore C Jr, Ormseth M, Fuchs H: Causes and significance of markedly elevated serum ferritin levels in an academic medical centre (Causas e significado de níveis de ferritina sérica acentuadamente elevados num centro médico académico). J Clin Rheumatol 2013; 19(6): 324-328.
28. Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al: Identificação dos melhores pontos de corte e sinais clínicos específicos para o reconhecimento precoce da síndrome de ativação de macrófagos na artrite idiopática juvenil sistémica ativa. Semin Arthritis Rheum 2015; 44(4): 417-422.
29. Takakura M, Shimizu M, Yakoyama T, et al: Disfunção transitória das células assassinas naturais associada à superprodução de interleucina-18 na artrite idiopática juvenil sistémica. Pediatr Int 2018; 60(10): 984-985.
30. Debre R, Thieffry S, Mozziconacci P, et al: [Doença de Still tratada com ACTH e cortisona; 6 casos]. Arch Fr Pediatr 1951; 8(8): 668-671.
31. Kolle G: [Tratamento atual da artrite reumatoide juvenil (poliartrite crónica juvenil) e da síndrome de Still]. Monatsschr Kinderheilkd 1968; 116(10): 529-534.
32. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, et al: Eficácia da ciclosporina A no tratamento da síndrome de ativação macrofágica na artrite juvenil: relato de cinco casos. J Pediatr 1996; 129(5): 750-754.
33. Verbsky JW, White AJ: Utilização eficaz do antagonista do recetor de interleucina 1 recombinante anakinra na artrite reumatoide juvenil de início sistémico resistente à terapêutica. J Rheumatol 2004; 31(10): 2071-2075.
34. Yokota S: Interleukin 6 as a therapeutic target in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15(5): 581-586.
35. Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al: Eficácia do tratamento de primeira linha com antagonista do recetor de interleucina-1 recombinante em doentes sem esteróides com artrite idiopática juvenil sistémica de início recente: resultados de um estudo de coorte prospetivo. Arthritis Rheumatol 2014; 66(4): 1034-1043.
36. Vordenbaumen S, Feist E, Rech J, et al.: Erratum to: Diagnóstico e tratamento da doença de Still de início na idade adulta: um resumo conciso da diretriz S2 da sociedade alemã de reumatologia. Z Rheumatol 2023; 82(Suppl 2): 93-94.
37. Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Martinon F, et al: Patogénese da doença de Still de início na idade adulta: novos conhecimentos a partir da contraparte juvenil. Immunol Res 2015;61(1-2): 53-62.
38. Ruscitti P, Natoli V, Consolaro A, et al: Disparidades na prevalência de características clínicas entre a artrite idiopática juvenil sistémica e a doença de Still de início na idade adulta. Rheumatology (Oxford) 2022; 61(10): 4124-4129.
39. Pay S, Turkcapar N, Kalyoncu M, et al: Um estudo multicêntrico de doentes com doença de Still de início na idade adulta em comparação com artrite idiopática juvenil sistémica. Clin Rheumatol 2006; 25(5): 639-644.
40. Ombrello MJ, Remmers EF, Tachmazidou I, et al: HLA-DRB1*11 e variantes do locus MHC classe II são fortes factores de risco para artrite idiopática juvenil sistémica. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112(52): 15970-15975.
41. Feist E, Mitrovic S, Fautrel B: Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease. Nat Rev Rheumatol 2018; 14(10): 603-618.
42. Nigrovic PA: Revisão: existe uma janela de oportunidade para o tratamento da artrite idiopática juvenil sistémica? Arthritis Rheumatol 2014; 66(6): 1405-1413.
43. Tsai HY, Lee JH, Yu HH, et al: Manifestações iniciais e evolução clínica da artrite idiopática juvenil de início sistémico: um estudo retrospetivo de dez anos. J Formos Med Assoc 2012; 111(10): 542-549.

InFo RHEUMATOLOGY 2023; 5(1): 6-10