A era dos produtos biológicos - uma viagem pelo horizonte de décadas de investigação significativas

O desenvolvimento de produtos biológicos altamente eficazes foi precedido de esforços de investigação ao longo de várias décadas. Os avanços nas análises imunopatogenéticas e de genética molecular contribuíram significativamente para a geração destas terapêuticas inovadoras do sistema. A palestra Guenter Goerz Memorial Lecture na reunião anual do Grupo de Trabalho para a Investigação Dermatológica deste ano foi dedicada a este tema e abrangeu desde os marcos da investigação da psoríase até aos produtos biológicos actualmente disponíveis.

Evidências clínicas e experimentais levaram à descoberta de que a psoríase é uma doença inflamatória da pele mediada pelo sistema imunitário, geneticamente predisposta (Fig. 1). O facto de as células T desempenharem um papel na patogénese da psoríase tem vindo a tornar-se cada vez mais claro ao longo dos anos, explicou o Prof. Wolf-Henning Boehncke, médico chefe do Departamento de Dermatologia dos Hôpitaux Universitaires de Genève [1]. O tratamento bem sucedido de doentes com psoríase com ciclosporina, um imunossupressor que inibe a proliferação das células T e a produção de citocinas, foi a primeira prova clínica de um possível papel das células T na patogénese da psoríase [2,3]. Outros fármacos que visam as células T, como os anticorpos monoclonais anti-CD4 e o antigénio 4 associado aos linfócitos T citotóxicos (CTLA4), também demonstraram uma eficácia terapêutica significativa no tratamento da psoríase [4–6]. Um estudo in vitro anterior demonstrou que as células T CD4+ activadas de lesões psoriáticas podem aumentar a proliferação de queratinócitos através da secreção de interferão-γ (IFN-γ)8 , e o estabelecimento de um modelo de transplante xenogénico em ratos confirma ainda mais a importância das células T na psoríase [4–6].

Descoberta de autoantigénios relevantes para a psoríase

A descoberta de que a psoríase é uma doença auto-imune mediada por células T levanta a importante questão de como as células T patogénicas são activadas durante o curso da doença. Durante algum tempo, pensou-se que o péptido antimicrobiano LL37, que está sobreexpresso na pele psoriática, desempenhava um papel neste processo. No entanto, os investigadores só conseguiram fornecer provas empíricas há alguns anos. Num artigo de 2014 publicado na Nature Communication Lande et al. referiram que a sobreexpressão crónica de LL37 provoca uma activação persistente destes receptores mediada por ácidos nucleicos, resultando na maturação das células dendríticas (DC) [7]. Desde então, foram descobertos três outros autoantigénios relevantes para a psoríase, para além do LL-37: catelicidina, ADAMTSL5, PLA2G4D e queratina-17. Em numerosos doentes com psoríase em placas moderada a grave, foram detectadas células T auto-reactivas contra estes auto-antigénios [8].

“Células T de memória residentes nos tecidos
Actualmente, a investigação sobre a psoríase centra-se nas células T CD8+ de memória residentes nos tecidos ( TRM). Trata-se de uma população específica de células T de memória na epiderme e na derme que mantêm uma memória imunológica ao longo dos anos e contribuem para as lesões típicas [25]. Mesmo em áreas da pele que nunca foram afectadas por lesões, os doentes com psoríase têm um número mais elevado de células TRM do que os indivíduos saudáveis [25]. Uma hipótese, que é objecto de estudos empíricos actuais, diz respeito ao facto de que, ao reduzir a acumulação de células TRM na pele, a evolução a longo prazo da psoríase pode ser influenciada positivamente [27].

Os linfócitos T como factor desencadeante da psoríase

O papel importante dos linfócitos T foi demonstrado num modelo de transplante xenogénico [9,10]. A observação de que a utilização de pele não lesional de doentes com psoríase em ratinhos imunodeficientes resultava no desenvolvimento espontâneo do fenótipo de pele lesional foi considerada como prova da presença de células T de memória residentes nos tecidos (TRM) [11]. Para além dos anticorpos anti-CD4 e da imunoglobulina antigénio-4 associado aos linfócitos T, foram desenvolvidos dois agentes que inibem as funções das células T, o efalizumab e o alefacept [2]. O efalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à subunidade CD11a do LFA-1 (Antigénio-1 associado à função linfocitária), que está localizado na superfície dos linfócitos. O efalizumab foi aprovado na Suíça e na UE em 2004. No entanto, o medicamento biológico está fora do mercado há vários anos devido a um aviso emitido pela FDA sobre os riscos de infecção, tais como sépsis bacteriana, meningite viral, doença fúngica invasiva e leucoencefalopatia multifocal progressiva [2]. O Alefacept é uma proteína de fusão recombinante constituída por partes da molécula sinalizadora LFA3 das células apresentadoras de antigénios e do anticorpo IgG1 [2]. O Alefacept impede a ligação do LFA3 às células T de memória activadas, que estão envolvidas no desenvolvimento da psoríase. O Alefacept foi aprovado nos EUA em 2003, mas não é comercializado desde 2011. Até à data, o medicamento biológico não recebeu autorização de comercialização na UE.

Significado fisiopatológico do eixo IL-23/Th17

O facto de o eixo interleucina (IL)-23/célula auxiliar (Th)17 desempenhar um papel importante na fisiopatologia da psoríase e da artrite psoriática é uma descoberta importante [14]. No entanto, inicialmente pensava-se que a psoríase envolvia uma resposta Th1 impulsionada pelas citocinas IFNγ e IL-12 [15]. No entanto, a falta de eficácia das terapias anti-IFNγ para o tratamento da psoríase [16] foi contra isso. Quando se descobriu uma expressão aumentada de p40 nas lesões da psoríase, chegou-se à conclusão inicial de que a expressão de IL-12 está aumentada na psoríase [17]. No entanto, quando mais tarde se demonstrou que a subunidade p40 da IL-12 também se encontra na IL-23 [18], o Dr. Lee e os seus colegas conseguiram demonstrar que o aumento da expressão da p40 na pele psoriásica se devia à IL-23 e não à IL-12 [17,19]. Uma vez que a IL-23 está envolvida no eixo Th17, enquanto a IL-12 impulsiona o desenvolvimento de células Th1, o eixo imunitário IL-23/Th17 foi então considerado central para a patogénese da psoríase [18,20]. Além disso, a IL-23, o factor de necrose tumoral (TNF)-α e a IL-17 foram identificados como citocinas patogénicas significativas na psoríase. A IL-23 tem um efeito regulador na manutenção das células Th17, enquanto a IL-17 e o TNF-α medeiam as funções efectoras das células imunes inatas e adaptativas.

Predisposição: A genética molecular traz luz à escuridão
A psoríase é uma doença multifactorial, e a determinação genética parece desempenhar um papel importante. Estudos de associação do genoma identificaram 36 loci de susceptibilidade [12,13]. O locus PSORS1 na região de histocompatibilidade no cromossoma 6p21 é obviamente de particular importância. É aqui que se localiza o alelo HLA-Cw*0602, que tem a associação mais forte com a psoríase. Os avanços nas tecnologias de genética molecular e nos métodos de análise estatística revelaram vias biológicas relevantes para a psoríase, como a barreira epidérmica, os mecanismos associados ao NFκB e as respostas imunitárias mediadas por Th17 [2].

Produtos biológicos altamente eficazes – uma conquista moderna

A primeira geração de medicamentos biológicos para o tratamento da psoríase que visavam as citocinas centrou-se no TNF-α [21]. No entanto, os inibidores do TNF-α são factores de risco conhecidos para infecções graves do tracto respiratório inferior ou infecções da pele e dos tecidos moles. O ustekinumab, outro inibidor da interleucina, entrou no mercado em 2009 (UE) e 2010 (CH). O ustekinumab tem como alvo a subunidade comum da proteína p40 da IL-12 e da IL-23 e bloqueia a sinalização dos seus receptores correspondentes. No estudo ACCEPT publicado em 2010, o ustekinumab demonstrou ser superior ao inibidor do TNF-α etanercept. As taxas de resposta PASI75 e PASI90 na semana 12 foram de 73% e 44%, respectivamente, com ustekinumab, em comparação com 56% e 23%, respectivamente, dos doentes tratados com etanercept. [29]. No entanto, em estudos que compararam o ustekinumab com os inibidores da IL-17 secukinumab, brodalumab e ixekizumab, o inibidor da IL-12/23 mostrou uma eficácia terapêutica significativamente inferior. [21]. A aprovação dos inibidores da IL-17 foi seguida pela dos inibidores da IL-23 guselkumab, risankizumab e tildrakizumab. No estudo CLEAR publicado em 2017, o secukinumab foi comparado frente a frente com o ustekinumab [22]. Numa amostra de 676 indivíduos aleatorizados, o inibidor da IL-17A foi significativamente superior ao ustekinumab na semana 52 em termos de taxas de resposta PASI-90 (76% vs 61%) e IGA 0/1** (80% vs 65%) (ambos p<0,0001). Um ensaio comparativo de secukinumab (n=514) vs guselkumab (n=534) foi o ensaio ECLIPSE publicado em 2019 [23]. O tratamento com o inibidor da IL23p19 resultou numa proporção significativamente mais elevada de resposta PASI90 na semana 48 em comparação com o secukinumab (84% vs 70%; p<0,0001). Em estudos com comparações indirectas entre o tildrakizumab e o guselkumab, nenhum dos agentes se revelou superior ou inferior [30]. Também em 2021, foi publicada uma comparação directa entre o bimequizumab (n=373) e o secukinumab (n=370) [24]. O bimequizumab (inibição dupla de IL17A e IL17F) não foi superior nem inferior ao secukinumab (anti-IL17A).

** IGA = Avaliação Global do Investigador (0 = sem aparência, 1 = quase sem aparência)

Congresso: Reunião Anual da ADF

Literatura:

“Psoríase – mirror image trends in cutaneous biology”, Guenter Goerz Memorial Lecture, Prof. Dr. med. W.-H. Boehncke, 49ª Reunião Anual da ADF, Innsbruck, 22-25.02.2023.
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