No 20º Congresso da EHA em Viena, especialistas discutiram a situação da terapia em síndromes mielodisplásticas. Como é que o ingrediente activo frequentemente prescrito azacitidina funciona na prática? Foram apresentados dados de um registo holandês. Além disso, tratava-se do tratamento de pacientes que não respondem (ou deixaram de responder) a substâncias estimulantes da eritropoiese. Neste contexto, foram apresentadas avaliações sobre qualidade de vida do estudo MDS-005 com lenalidomida e conceitos inovadores, tais como o novo conceito de sotatercepção de substância activa.
Para pacientes de alto risco com síndrome mielodisplásica (MDS) que não são elegíveis para transplante, a azacitidina (Vidaza®) está disponível há já algum tempo. Os estudos reais que investigam a utilização e o sucesso deste agente na prática clínica e que o comparam com os regimes convencionais são ainda raros. Utilizando o registo PHAROS MDS holandês, os investigadores apresentaram os resultados de 515 doentes com MDS diagnosticados entre 2008 e 2011 no Congresso da EHA em Viena. Nenhum dos pacientes era elegível para um transplante. 29% estavam em baixo risco e 22% em alto risco, segundo a IPSS, um sistema de prognóstico validado utilizado para avaliar o risco dos doentes com MDS. Nos restantes 49%, nenhuma pontuação IPSS pôde ser definida devido à falta de resultados citogenéticos.
De interesse para esta análise específica foram os 113 pacientes com MDS de alto risco. Destes, 65 receberam azacitidina, 32 receberam cuidados de apoio da melhor forma possível (incluindo tratamento com factores de crescimento), e 16 foram submetidos a quimioterapia intensiva. Os pacientes do segundo grupo eram mais velhos e tinham um estado de desempenho ECOG pior (≥2) do que os outros. A idade média aqui era 77 anos, no grupo da azacitidina 74 e no grupo da quimioterapia 66 anos.
- Azacitidina e quimioterapia foram administradas por uma mediana de sete e dois ciclos, respectivamente. Os cuidados de apoio, por outro lado, só foram prestados durante 3,9 meses.
- Após um seguimento médio de 14,7 meses, a sobrevivência global foi de 17,6 meses no grupo da azacitidina contra 9,1 meses no grupo de apoio. Isto resulta numa redução significativa do risco de morte de 40%. Com quimioterapia intensiva, os pacientes sobreviveram a uma mediana de 19 meses (HR 0,73; p=0,321).
- As taxas de sobrevivência a 1 ano foram de 72%, 38% e 50%, respectivamente. 75%. A diferença entre o grupo de apoio e o grupo de azacitidina foi significativa (p=0,005).
- A resposta completa foi de 12%, 0% e 38%, a resposta parcial foi de 3%, 0% e 0%.
- Os efeitos secundários hematológicos de grau 3-4 são mostrados no Quadro 1.
Acréscimo valioso aos dados controlados
Os autores do estudo concluíram que a azacitidina prolongou a sobrevivência sobre os cuidados de apoio mas não a quimioterapia neste estudo baseado na população. A longo prazo, o benefício da mortalidade nesta coorte da vida real foi inferior ao do ensaio controlado da fase III chamado AZA-001 [1] – um resultado que os investigadores dizem que deve ser interpretado com cautela devido à natureza descontrolada do seu estudo, mas é, no entanto, um acréscimo valioso aos dados clinicamente aleatórios. As conclusões devem também ser tiradas cautelosamente devido ao número limitado de pacientes. O perfil do efeito secundário hematológico e as taxas globais de resposta eram comparáveis aos dados conhecidos da AZA-001.
Avaliação da qualidade de vida no MDS-005
Uma característica principal do MDS é a anemia. Se as substâncias estimulantes da eritropoiese não funcionam ou já não funcionam, devem ser encontradas outras estratégias para reduzir a necessidade de transfusão. MDS-005 é um ensaio da fase III que foi apresentado no Congresso da ASH em Dezembro de 2014 [2]. Mostrou que significativamente mais pacientes com MDS (originalmente dependentes de transfusão) alcançaram independência transfusional – isto é, abstendo-se de concentrados de eritrócitos durante pelo menos 56 dias consecutivos – com lenalidomida do que com placebo (26,9% vs. 2,5%; p< 0,001). Este foi o principal ponto final do estudo.
Um parâmetro secundário pré-estabelecido foi a qualidade de vida relacionada com a saúde, que foi avaliada com o questionário “European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30”. Os participantes no estudo MDS-005 não responderam (já) aos agentes estimulantes da eritropoiese e tinham doenças de risco “baixo” ou “intermédio 1” sem del(5q) de acordo com as IPSS – uma população para a qual existem poucas opções de tratamento. 160 receberam lenaliodmida e 79 placebo. Cinco secções do questionário QLQ-C30 foram definidas como clinicamente relevantes e seleccionadas previamente para análise: Fadiga, Dispneia, Funcionamento Físico/Emocional e Qualidade de Vida Global.
Doze semanas após a aleatorização, os resultados da qualidade de vida dos dois braços de terapia ainda não diferiam nos cinco pontos relevantes. A partir da semana 24, no entanto, a lenalidomida teve um desempenho significativamente melhor em termos de funcionalidade emocional (p=0,047). Os doentes que responderam à lenalidomida e foram tratados com ela durante a semana 24 mostraram um benefício crescente em todas as áreas com duração terapêutica progressiva. Numa análise post-hoc, a independência transfusional foi significativamente associada a melhorias na qualidade de vida. Nas pessoas que alcançam a independência transfusional após o fracasso dos agentes estimulantes da eritropoiese sob lenalidomida, a qualidade de vida também aumenta, concluem os líderes do estudo.
Mais drogas em preparação
Para pacientes fortemente pré-tratados, outras substâncias activas estão actualmente a ser testadas. Um destes é o sotatercept (ACE-011), o primeiro representante de uma nova classe de drogas que ligam activinas. Isto atinge um efeito estimulante da eritropoiese [3]. Um ensaio de fase II envolvendo 59 doentes com MDS (risco “baixo”/”intermédio 1”) e anemia mostrou agora que o composto oferece benefícios clínicos. Todos os sujeitos não responderam ou já não responderam aos agentes estimulantes da eritropoiese ou tinham uma probabilidade de resposta muito baixa. No total, 95% dos pacientes já tinham sido tratados com substâncias estimulantes da eritropoiese (para além de várias outras terapias MDS, tais como lenalidomida ou drogas para hipometilação). A idade média era de 71 anos. Melhoramentos hematológicos (HI-E; critérios modificados do Grupo de Trabalho Internacional 2006) foram considerados como o parâmetro primário, com independência transfusional durante pelo menos oito semanas como um parâmetro secundário. Nos dois meses anteriores ao início da terapia, os pacientes tinham recebido uma mediana de seis concentrados de eritrócitos. Eram portanto dependentes da transfusão – a maioria dos pacientes tinha mesmo uma elevada necessidade transfusional.
O ponto final primário da melhoria hematológica relevante foi alcançado em 43% com o sotatercept. A taxa mais elevada (67%) foi encontrada no grupo com uma dose de 0,3 mg/kg de sotatercept a cada três semanas. No grupo de elevada carga transfusional (≥4 concentra-se em oito semanas), 13% alcançou a independência transfusional durante pelo menos oito semanas. No grupo muito mais pequeno com uma baixa carga transfusional (<4 unidades), isto foi verdade para 63%.
A substância foi bem tolerada. Um total de quatro pacientes desistiram devido a efeitos secundários associados à terapia. Pelo menos um efeito adverso de grau 3-4 foi encontrado em 31%, dos quais 5% eram potencialmente relacionados com drogas (dor nas extremidades, hipertensão, leucemia mielóide aguda). Todos os efeitos secundários graves ocorreram no grupo que recebeu sotatercept na dose de 0,5 mg/kg.
Nesta população fortemente pré-tratada, o sotatercept mostra uma actividade encorajadora e um bom perfil de segurança, os autores do estudo concluíram.
Fonte: 20º Congresso da EHA, 11-14 de Junho de 2015, Viena
Literatura:
- Fenaux P, et al: Eficácia da azacitidina comparada com a dos regimes de cuidados convencionais no tratamento de síndromes mielodisplásticas de alto risco: um estudo aleatório, de rótulo aberto, fase III. Lancet Oncol 2009 Mar; 10(3): 223-232.
- Santini V, et al: Eficácia e Segurança da Lenalidomida (LEN) Versus Placebo (PBO) em Pacientes Dependentes de Transplante de RBC (TD) (Pts) com IPSS Baixa/Intermediária (Int-1)-Sindromes Mielodisplásticas de Risco (MDS) sem Del(5q) e Sem Resposta ou Refractária a Agentes Estimuladores da Eritropoiese (ESAs): Resultados de um Estudo Randomizado de Fase 3 (CC-5013-MDS-005). Sangue 2014; 124: abstracto 409.
- Carrancio S, et al: Um receptor de activina IIA ligand trap promove a eritropoiese resultando numa rápida indução de eritrócitos e hemoglobina. Br J Haematol 2014 Jun; 165(6): 870-882.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(8): 30-31
