Substituição da testosterona em homens mais velhos: para quem, quando e como?

O hipogonadismo é uma síndrome clínica em que a disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal resulta numa diminuição da produção de testosterona com sintomas clínicos de deficiência de testosterona. Quando se deve proceder à substituição?

O hipogonadismo é uma síndrome clínica em que a disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal resulta na diminuição da produção de testosterona com sintomas clínicos de deficiência de testosterona. As patologias ao nível do testículo causam hipogonadismo primário, enquanto os defeitos da hipófise são chamados secundários e as perturbações ao nível do hipotálamo são chamadas hipogonadismo terciário.

Sintomas de deficiência de testosterona

Os sintomas e sinais de deficiência de testosterona estão basicamente divididos em dois grupos. O primeiro grupo, que inclui os sintomas mais específicos, inclui o desenvolvimento sexual incompleto ou atrasado; desejo sexual reduzido (libido); disfunção eréctil; ginecomastia; pêlos axilares, faciais e púbicos reduzidos; volume testicular reduzido (<5 mL); infertilidade; tendência à fractura com traumatismos menores; baixa densidade mineral óssea; e fluxos de calor. O segundo grupo de sintomas “não específicos” inclui sinais tais como diminuição de energia e motivação, humor deprimido, má concentração e memória, perturbações do sono, anemia leve, diminuição da massa muscular e força, aumento da percentagem de gordura corporal e diminuição do desempenho físico.

Nos homens jovens, o hipogonadismo caracteriza-se mais frequentemente por sintomas do primeiro grupo, tais como diminuição da libido e disfunção eréctil. Esta condição é mais frequentemente causada por patologia testicular ou pituitária, incluindo hiperprolactinemia, adenomas pituitários, doenças testiculares, exposição à radiação ou condições genéticas tais como a síndrome de Klinefelter. Nestes casos de “hipogonadismo clássico”, a substituição da testosterona é indicada e tem demonstrado melhorar os sintomas clínicos.

Embora estas entidades da doença também existam em homens mais velhos, são causas bastante mais raras de deficiência de testosterona em comparação com as alterações relacionadas com a idade (as chamadas alterações funcionais). Estudos longitudinais mostraram que os níveis de testosterona livre diminuem com a idade a uma taxa estimada de 1% por ano em todos os homens, independentemente dos sintomas [1].

Diagnóstico da deficiência de testosterona

Como parte do processo normal de envelhecimento fisiológico, verifica-se um lento e constante declínio da testosterona livre, enquanto a testosterona total (IMC ajustado) cai apenas ligeiramente.

As concentrações de testosterona mostram flutuações circadianas muito pronunciadas com os valores mais altos pela manhã e uma diminuição ao longo do dia. Foi também demonstrado que os níveis de testosterona podiam ser suprimidos pela ingestão de alimentos. Portanto, a testosterona total deve ser medida pela manhã entre as 7 e as 11 horas em jejum [2]. É importante confirmar uma baixa concentração de testosterona numa segunda medição, uma vez que 30% dos homens com um nível inicial de testosterona na gama hipogonadal terão uma concentração sérica normal de testosterona em medições repetidas. Como resultado, nunca se pode diagnosticar uma deficiência de testosterona com apenas uma única medida.

Idealmente, a espectrometria de massa (LCMS/MS) deveria ser utilizada para medição, mas os imunoensaios deveriam ser evitados por serem muito imprecisos, especialmente em níveis baixos. Em homens com doenças que alteram a globulina de ligação à hormona sexual (SHBG) (por exemplo, cirrose hepática) ou em que a testosterona total está próxima do limite inferior da gama de referência (8 -12 nmol/L), a testosterona livre deve ser calculada a partir da testosterona total, SHBG e albumina. Uma dificuldade particular no diagnóstico do hipogonadismo tem sido a elevada variabilidade e a falta de comparabilidade dos valores de referência entre diferentes laboratórios. Neste contexto, os níveis de testosterona de quatro grandes estudos de coorte da Europa e dos EUA foram medidos utilizando o mesmo método LCMS/MS para estabelecer uma gama de referência harmonizada e uniforme. Foi estabelecida uma gama normal harmonizada, que se situa entre 9,2 -33 nmol/L (264 – 916 ng/dL) em homens saudáveis não obesos [3]. Globalmente, pode concluir-se que quanto mais baixo for o nível de testosterona, mais provável é que os sintomas do paciente possam ser explicados pelo hipogonadismo real.

Uma vez que o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal é suprimido durante a inflamação sistémica, não se deve testar a deficiência de testosterona quando um paciente sofre ou se recupera de uma doença aguda ou está a tomar medicamentos de curto prazo (por exemplo, opiáceos) que também suprimem as concentrações de testosterona.

Efeitos da terapia de testosterona

Actualmente, os géis tópicos de testosterona, que têm de ser aplicados diariamente e podem assim ser doseados mais finamente, são utilizados principalmente para a terapia de substituição. Além disso, a administração intramuscular ainda é muito comum. Com a testosterona de acção prolongada undecanoate, só precisa de ser administrada a cada 12 semanas depois de atingir um estado estável.

Uma série recente de ensaios de testosterona (ensaios em T) envolvendo homens com mais de 65 anos com um nível sérico de testosterona <9,5 nmol/L concluiu que a terapia tópica de testosterona durante um ano resultou numa melhor densidade óssea em comparação com placebo [4] e pode melhorar a anemia ligeira pré-existente [5]. No entanto, a substituição da testosterona não teve qualquer efeito no declínio do desempenho mental relacionado com a idade [6]. Como esperado, os homens tratados com testosterona relataram uma melhoria moderada na libido e função eréctil, mas sem efeitos visíveis no desempenho físico ou vitalidade [7].

Sob terapia de testosterona, a testosterona e o hematócrito devem ser medidos após 3 a 6 meses (dependendo da formulação) e após 12 meses e anualmente a partir daí. O objectivo deve ser manter a concentração de testosterona no intervalo médio normal durante o tratamento.

Além disso, em homens hipogonadal com idades entre os 55 e 69 anos que estão a ser considerados para a terapia com testosterona e têm uma esperança de vida de mais de 10 anos, os benefícios e riscos do rastreio do cancro da próstata (determinação do antigénio específico da próstata, PSA) devem ser avaliados apesar da falta de dados claros de um risco de cancro da próstata.

Se o objectivo do tratamento é induzir ou restaurar a fertilidade, os homens com hipogonadismo pré-puberal necessitam principalmente de substituição de FSH e LH (gonadotropina coriónica humana ou LH recombinante), enquanto os homens com hipogonadismo pós-puberal geralmente só necessitam de substituição de LH.

A deficiência funcional de testosterona pode muitas vezes ser observada na obesidade e na síndrome metabólica. Neste caso, a modificação do estilo de vida e a redução do peso deve ser sempre a primeira abordagem, após a qual a normalização dos níveis de testosterona será normalmente observada [8].

No entanto, muitos sintomas não específicos que são frequentemente tratados com testosterona devem-se ao envelhecimento normal ou a patologias para as quais existem terapias mais eficazes, bem como terapias mais seguras. Por exemplo, a depressão deve ser tratada com antidepressivos, não com testosterona, a disfunção eréctil deve ser tratada em conformidade com os inibidores da fosfodiesterase primeiro. Uma meta-análise de 40 estudos encontrou apenas fracas correlações entre sintomas de baixa testosterona e sintomas não específicos. Os sintomas associados à baixa testosterona estão também associados a doenças crónicas, factores psicogénicos e abuso de substâncias [9]. A disfunção eréctil está associada, por exemplo, à diabetes mellitus, disfunção vascular e doenças neurológicas – todas elas comuns em homens mais velhos.

Existem riscos cardiovasculares?

Os estudos efectuados até à data sobre os efeitos cardiovasculares da testosterona são mistos. Embora grandes estudos epidemiológicos tenham mostrado um aumento do risco tromboembólico nos primeiros meses de terapia, há também estudos de coorte prospectivos que mostram uma diminuição do risco cardiovascular nos homens na terapia com testosterona. No entanto, estes estudos observacionais comportam o risco de enviesamento, uma vez que não houve administração aleatória. Pode, portanto, acontecer que os médicos tenham apenas prescrito testosterona a homens mais saudáveis ou evitado prescrevê-la em homens com comorbilidades. Neste contexto, apenas um ensaio aleatório em grande escala para testar a segurança cardiovascular da terapia de substituição da testosterona poderá, em última análise, responder com certeza à questão dos efeitos cardiovasculares. Dos testes T randomizados parece que há um aumento de placas não-calcificadas nos coronários durante a terapia com testosterona, mas isto não pode ser seguramente equiparado a um aumento do risco cardiovascular e, portanto, é apenas um marcador substituto. Felizmente, o tão esperado estudo em grande escala TRAVERSE está finalmente em curso (clinicaltrials.gov NCT03518034), que incluirá um total de cerca de 6000 pacientes com deficiência de testosterona, que serão então seguidos durante cerca de 5 anos. Enquanto faltarem dados de pontos finais difíceis, deve ser praticada uma utilização crítica e cuidadosamente considerada da testosterona.

Resumo

A substituição da testosterona só deve ser iniciada se for possível diagnosticar uma clara deficiência de testosterona e se houver sintomas de hipogonadismo. Síndrome de Klinefelter, insuficiência pituitária, hiperprolactinemia ou exposição à radiação podem levar a uma carência “clássica” de testosterona com “hot flushes”, perda de libido, infertilidade, osteoporose, e redução do desempenho. Em homens mais velhos ou obesos com o chamado hipogonadismo “funcional”, a indicação para a terapia com testosterona é mais difícil. Muitos sintomas não são específicos, pelo que a terapia só deve ser iniciada quando os níveis de testosterona forem claramente demasiado baixos e os benefícios e riscos tiverem sido pesados. Ao esclarecer uma deficiência de testosterona, é sempre clinicamente relevante considerar a presença de outras causas das queixas do paciente. As incertezas anteriores, especialmente no que diz respeito aos efeitos cardiovasculares da testosterona, serão esperançosamente respondidas pelo estudo TRAVERSE nos próximos anos.

Mensagens Take-Home

• Em geral, os sintomas de deficiência de testosterona são relativamente não específicos. Os sintomas mais específicos da deficiência de testosterona incluem diminuição da libido, disfunção eréctil, ginecomastia, diminuição do pêlo corporal e tendência para a fractura.
• O diagnóstico laboratorial de deficiência de testosterona requer pelo menos duas medições de testosterona total pela manhã no estado de jejum.
• A deficiência funcional de testosterona é frequentemente encontrada no contexto da obesidade ou da síndrome metabólica.
• Uma vez feito um diagnóstico de deficiência de testosterona, a causa deve ser avaliada (hipogonadismo primário vs. hipogonadismo secundário).
• Até agora, os efeitos secundários cardiovasculares da terapia a longo prazo com testosterona não podem ser descartados.

Literatura:

1. Camacho EM, et al.: As alterações associadas à idade na função hipotálamo-hipófise-esticular em homens de meia-idade e mais velhos são modificadas por factores de alteração de peso e estilo de vida: resultados longitudinais do Estudo Europeu sobre o Envelhecimento Masculino. Eur. J. Endocrinol. 168, 445-455 (2013).
2. Bhasin S, et al: Testosterone Therapy in Men with Hypogonadism: An Endocrine Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 1715-1744 (2018).
3. Travison TG, et al: Gamas de referência harmonizadas para a circulação dos níveis de testosterona em homens de quatro estudos de coorte nos Estados Unidos e Europa J Clin Endocrinol Metab. 102, 1161-1173 (2017).
4. Snyder PJ, et al: Efeito do tratamento com testosterona na densidade óssea volumétrica e força em homens mais velhos com baixa testosterona um ensaio clínico controlado. Estagiário JAMA. Med. 177, 471-479 (2017).
5. Roy CN, et al. Associação de níveis de testosterona com anemia em homens mais velhos um ensaio clínico controlado. Estagiário JAMA. Med. 177, 480-490 (2017).
6. Resnick, S. M. et al. Tratamento com testosterona e função cognitiva em homens mais velhos com baixa testosterona e deficiência de memória associada à idade. JAMA – J. Am. Med. Assoc. 317, 717-727 (2017).
7. Snyder PJ, et al: Efeitos do tratamento com testosterona em homens mais velhos.
8. N Engl J Med 374, 611-624 (2016).
9. Corona G, et al: European Academy of Andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in mascules: Endocrinology organization: European Society of Endocrinology. Andrologia 8, 970-987 (2020).
10. Millar AC, et al: Predicting low testosterone in aging men: A systematic review. Cmaj 188, E321-E330 (2016).

CARDIOVASC 2020; 19(4): 11-13