TDM, segurança da terapêutica medicamentosa e farmacovigilância

Num futuro próximo (20-22 de março de 2024), Freiburg i.Br. O 15º Simpósio TDM do Grupo de Trabalho de Neuropsicofarmacologia e Farmacopsiquiatria (AGNP) sobre Monitorização Terapêutica de Medicamentos (TDM), segurança da terapêutica medicamentosa e farmacovigilância em psiquiatria terá lugar em Berlim. Primeiras impressões….

Há mais de 50 anos, Asberg et al. um estudo sobre a relação entre os níveis plasmáticos do antidepressivo tricíclico nortriptilina e o seu efeito clínico em doentes tratados com este medicamento [1]. É considerado inovador para o desenvolvimento futuro e contínuo da TDM em psiquiatria. Já tinham surgido os primeiros indícios de uma componente genética no metabolismo e na farmacocinética deste antidepressivo: as concentrações sanguíneas de estado estacionário de nortriptilina medidas após o tratamento de gémeos monozigóticos com este medicamento (um substrato do CYP2D6, como se verificou mais tarde) eram praticamente idênticas, mas diferiam acentuadamente nos pares de gémeos dizigóticos [2]. Os avanços na caraterização das propriedades das formas individuais do citocromo P-450 na biotransformação dos psicotrópicos, tendo também em conta os diferentes papéis das formas polimórficas geneticamente determinadas, ajudaram a compreender melhor os mecanismos das interacções farmacocinéticas entre medicamentos que diferem nas suas propriedades indutoras ou inibidoras.

Veja mais de perto a janela terapêutica

Tendo em conta a extensa literatura com estudos sobre as relações entre os níveis plasmáticos e a resposta, não tardou a colocar-se a questão dos intervalos de referência geralmente reconhecidos, também conhecidos como “janelas terapêuticas”. Após as primeiras directrizes, muito conceituadas, não existiam instrumentos deste tipo, que abrangessem todas as categorias de medicamentos psicotrópicos e fossem regularmente actualizados [3–5]. No âmbito do Grupo de Trabalho de Neuropsicofarmacologia e Farmacopsiquiatria (AGNP), realizou-se uma primeira conferência de consenso em Würzburg, em 1992, que se centrou em tópicos relacionados com a TDM em psiquiatria [6,7]. Esta primeira reunião conduziu à fundação do grupo AGNP-TDM em 1997 e, em 2004, os seus peritos publicaram uma primeira Diretriz de Consenso, que conduziu depois a versões renovadas e consideravelmente alargadas em 2011 e 2018 [8–11]. É também de referir a cooperação do grupo AGNP-TDM com o Sociedade Americana de Psicofarmacologia Clínica em ligação com a TDM de antipsicóticos e a contribuição de membros do grupo AGNP-TDM numa revisão da Federação Mundial das Sociedades de Psiquiatria Biológica, que se centra especificamente na TDM, na farmacogenética, mas também na medição da ligação e da concentração de antidepressivos no cérebro utilizando técnicas de imagiologia [12,13]. O grupo AGNP-TDM está atualmente a centrar as suas actividades numa nova “atualização” da Diretriz de Consenso AGNP-TDM (Hart et al., em preparação).

A conferência acima referida centrar-se-á, em particular, em temas que já foram tratados em trabalhos publicados anteriormente pelo próprio grupo AGNP-TDM ou com a participação de membros do grupo, mas que serão aprofundados nesta ocasião. Para promover uma cooperação mais estreita entre o pessoal de laboratório e a classe médica, foram recentemente fornecidas informações sobre as realizações, mas também sobre as dificuldades no desenvolvimento de métodos laboratoriais adequados e a necessidade de adaptar constantemente as gamas de referência [14]. É surpreendente que o número de laboratórios de TDM nos hospitais universitários de psiquiatria tenha diminuído nas últimas décadas, o que não facilita a investigação orientada para o futuro, realizada conjuntamente pelo hospital e pelo laboratório. No entanto, é de louvar que, face à escassez de especialistas em farmacologia clínica, os farmacêuticos clínicos assumam cada vez mais o papel de centro de informação entre o laboratório e a clínica [15].

Segurança dos medicamentos com polimedicação

A monitorização da adesão continua a ser uma indicação importante da TDM, mas muitos pedidos estão relacionados com a segurança dos medicamentos. A polimedicação, especialmente em doentes com comorbilidades na área mental e somática, é comum, o que aumenta o risco de interacções medicamentosas e, consequentemente, de efeitos secundários. O TDM permite quantificar objetivamente uma interação para ajustar a dose numa fase posterior ou para substituir o medicamento por outro com menor potencial de interação. Por outro lado, dependendo do resultado da determinação do nível plasmático, pode postular-se uma peculiaridade genética no metabolismo dos fármacos medidos, que, por exemplo, é responsável por níveis plasmáticos elevados em metabolizadores deficientes e, por conseguinte, também por efeitos secundários. Se enzimas polimórficas do tipo CYP2D6 ou CYP2C19 forem responsáveis pelo metabolismo do fármaco em questão, a genotipagem será indicada. É de notar que os custos não são automaticamente cobertos pelo seguro de base na Suíça, exceto nos casos em que o psiquiatra assistente apresenta a situação clínica a um especialista em farmacologia clínica: Este último verifica a validade da indicação e, se necessário, emite uma receita para a genotipagem do doente. O tema da segurança dos medicamentos e da farmacovigilância explica a razão pela qual se desenvolveu nos últimos anos uma colaboração entre o Grupo AGNP-TDM e a SGAMSP (Sociedade Suíça para a Segurança dos Medicamentos em Psiquiatria).

O grupo AGNP-TDM, enquanto tal, ou alguns dos seus membros, já publicaram vários artigos de revisão e estudos no âmbito da concentração em áreas de aplicação, nomeadamente nos domínios da pediatria e da psiquiatria da adolescência, da medicina das dependências, da gravidez e da amamentação, dos idosos, da TDM no tratamento de doentes com antipsicóticos de depósito, das interacções entre medicamentos tendo em conta o estado farmacogenético do doente, da medição, através de técnicas de imagem (tomografia por emissão de positrões, PET), da ocupação dos receptores de dopamina no cérebro pelos antipsicóticos. [16–22]. Estes aspectos serão objeto de grande atenção no evento, uma vez que as novas descobertas serão apresentadas não só por especialistas dos países de língua alemã, mas também numa “sessão internacional”.

A TDM optimiza a psicofarmacoterapia

Mesmo tendo em conta as vozes críticas sobre a TDM de medicamentos psicotrópicos, especialmente quando é utilizada repetidamente e na ausência de indicações reais, a TDM pode agora ser considerada como um instrumento valioso para otimizar a psicofarmacoterapia [23]. O 15º Simpósio interdisciplinar AGNP-TDM, organizado pelo Departamento de Psiquiatria, Psicoterapia e Psicossomática da Universidade de Freiburg in Breisgau (Alemanha) e pelo Grupo AGNP-TDM (www.uniklinik-freiburg.de/kijupsych/tdm-2024.html), será, por conseguinte, de interesse para muitos psiquiatras e outros especialistas médicos, bem como para farmacêuticos e químicos clínicos.

Literatura:

Asberg M, Cronholm B, Sjöqvist F, Tuck D: Relação entre o nível plasmático e o efeito terapêutico da nortriptilina. British Medical Journal 1971; 3: 331-334.
Alexanderson B, Evans DA, Sjöqvist F: Níveis plasmáticos estáveis de nortriptilina em gémeos: influência de factores genéticos e terapia medicamentosa. British Medical Journal 1969; 4(686): 764-768.
Task Force on the use of Laboratory Tests in Psychiatry Tricyclic Antidepressants: Blood Level Measurements and Clinical Outcome: An APA Task Force report. American Journal of Psychiatry 1985; 142(2): 155-162.
Orsulak PJ: Monitorização terapêutica de medicamentos antidepressivos – Directrizes actualizadas. Therapeutic Drug Monitoring 1989; 11(5): 497-507.
Yi ZM, Li X, Wang Z, Qin J, et al: Estado e qualidade das directrizes para a monitorização de medicamentos terapêuticos com base no instrumento AGREE II. Clin Pharmacokinet 2023; 62(9): 1201-1217.
Riederer P, Laux G, Baumann P, et al: Monitorização terapêutica de psicotrópicos: relatório de uma conferência de consenso. Pharmacopsychiatry 1992; 25: 271-272.
Laux G, Riederer P, (Editores): Plasma level determination of psychotropic drugs: Therapeutic drug monitoring – an attempt to determine the current situation. Estugarda (Alemanha): Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; 1992.
Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, et al: As directrizes de consenso do grupo de peritos AGNP-TDM: monitorização terapêutica de medicamentos em psiquiatria. Pharmacopsychiatry 2004; 37(6): 243-265.
Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, et al: Orientações de consenso da AGNP para a monitorização de medicamentos terapêuticos em psiquiatria: Atualização 2011 Farmacopsiquiatria 2011; 44(6): 195-235.
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al: Directrizes de consenso para a monitorização terapêutica de medicamentos em neuropsicofarmacologia: atualização de 2017 Farmacopsiquiatria 2018; 51(1/2): 9-62.
Unterecker S, Hefner G, Baumann P, et al: Monitorização terapêutica de medicamentos em neuropsicofarmacologia: Resumo das directrizes de consenso de 2017 do grupo de trabalho TDM da AGNP. Neurologista 2019; 90(5): 463-471.
Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al: Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft fur Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry 2020; 81(3).
Eap CB, Grunder G, Baumann P, et al: Ferramentas para otimizar a farmacoterapia em psiquiatria (monitorização de medicamentos terapêuticos, imagiologia cerebral molecular e testes farmacogenéticos): foco nos antidepressivos. World J Biol Psychiatry 2021; 22(8): 561-628.
Scherf-Clavel M, Baumann P, Hart XM, et al: Behind the Curtain: Therapeutic Drug Monitoring of Psychotropic Drugs from a Laboratory Analytical Perspective. Therapeutic Drug Monitoring 2023:
doi: 10.1097/FTD.0000000000001092.
Baumann P, Hahn M, Roll SC, Stämpfli D: Os doentes psiquiátricos perguntam ao seu médico e farmacêutico – como otimizar os cuidados em ambulatório? Psychopharmacotherapy 2020; 27(6): 270-277.
Egberts K, Fekete S, Häge A, et al: Monitorização terapêutica de medicamentos para otimizar a psicofarmacoterapia de crianças e adolescentes. Z Kinder- Jugendpsychiatr Psychother 2022;50(2):133-52.
Egberts KM, Gerlach M, Correll CU, et al: Serious Adverse Drug Reactions in Children and Adolescents Treated On- and Off-Label with Antidepressants and Antipsychotics in Clinical Practice (Reacções adversas graves a medicamentos em crianças e adolescentes tratados com e sem indicação de marca com antidepressivos e antipsicóticos na prática clínica). Pharmacopsychiatry 2022; 55(5): 255-265.
Schoretsanitis G, Westin AA, Deligiannidis KM, et al: Excreção de Antipsicóticos no Líquido Amniótico, Sangue do Cordão Umbilical e Leite Materno: Uma Revisão Crítica Sistemática e Análise Combinada. Ther Drug Monit 2020; 42(2): 245-254.
Hefner J, Unterecker S, Ben-Omar N, et al: Prevalência e tipo de potenciais interacções farmacocinéticas medicamentosas em doentes psiquiátricos idosos. Contemporary Behavioural Health Care 2015; 1(1): 3-10.
Schoretsanitis G, Baumann P, Conca A, et al: Monitorização terapêutica de medicamentos antipsicóticos injectáveis de ação prolongada. Ther Drug Monit 2021; 43(1): 79-102.
Hahn M, Roll SC: The Influence of Pharmacogenetics on the Clinical Relevance of Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions: Drug-Gene, Drug-Gene-Gene and Drug-Drug-Gene Interactions. Pharmaceuticals (Basileia) 2021; 14(5).
Hart XM, Schmitz CN, Grunder G: Molecular Imaging of Dopamine Partial Agonists in Humans: Implications for Clinical Practice (Imagiologia molecular de agonistas parciais da dopamina em seres humanos: implicações para a prática clínica). Front Psychiatry 2022;13: 832209.
Grunze H: Medição das concentrações séricas de psicotrópicos – Ferramenta valiosa para a tomada de decisões ou desperdício de dinheiro? Eur Neuropsychopharmacol 2023;76: 20-22.