O esgotamento das células B e os resultados recentemente publicados do estudo ORATORIO no New England Journal of Medicine estiveram também na boca de todos no Fórum ACTRIMS 2017. Não menos importante porque o processo de aprovação nos EUA está actualmente em pleno andamento. Agora é uma questão de classificar os dados e examinar a sua relevância clínica. No congresso, foram retomadas algumas descobertas interessantes sobre este assunto. Onde é que o novo anticorpo – e portanto a primeira terapia orientada para a EM com células B – se enquadrará no espectro terapêutico?
Mesmo em conferências ECTRIMS anteriores, foi difícil evitar o tema do esgotamento das células B na EM, pelo que foi discutido de forma tão proeminente. Entretanto, ORATORIO, um ensaio fase III que testa o ocrelizumabe de anticorpos em esclerose múltipla progressiva primária (EM), foi publicado no NEJM [1]. Neste estudo, o anticorpo, que visa selectiva e especificamente as células B CD20-positivas, mostrou uma redução significativa do risco de 24% (32,9% vs. 39,3%) no parâmetro primário definido como progressão da incapacidade durante um período de doze semanas (ou seja, aumento na Escala Alargada do Estado de Deficiência, EDSS) num total de 732 doentes aleatorizados em comparação com placebo. 39,3%) em desfechos secundários, como a progressão ao longo de um período de 24 semanas, uma redução significativa do risco de 25% (29,6% vs. 35,7%), uma deterioração menos grave na caminhada de 25 pés (T25-FW) de 38,9% a 120 semanas (vs. 55,1% com placebo) e uma diminuição menor do volume cerebral.
A tolerância foi avaliada como provisoriamente boa – como nos estudos paralelos com o curso de recaída-remitente. Com a administração intravenosa de anticorpos, ocorreram mais reacções associadas à infusão, infecções do tracto respiratório superior e herpes oral, mas não houve diferenças clinicamente significativas nas taxas de eventos adversos graves e infecções. Foram encontrados tumores em 2,3% (ocrelizumab) e 0,8% (placebo) dos participantes.
Classificação dos resultados
Foi também acordado no Fórum ACTRIMS 2017 que os resultados são de grande relevância para doentes com EM progressiva primária, uma vez que o anticorpo CD20 é a primeira substância capaz de abrandar esta forma de EM num ensaio de fase III. A EM progressiva primária caracteriza-se por uma acumulação constante de incapacidade desde o início da doença (com/sem patamares temporários em progressão). A desaceleração da progressão da deficiência é, portanto, um objectivo terapêutico importante neste domínio, que até à data dificilmente foi alcançado em ensaios clínicos [2–4]. Isto deve agora mudar com ocrelizumab. Além disso, o composto está a ser investigado em dois outros ensaios da fase III em EM recorrente (OPERA) [5], em que se conseguiu um efeito significativamente mais favorável do que com o tratamento com interferão de dose elevada. Agora é uma questão de esperar pelos dados a longo prazo, que serão relevantes tanto em termos de eficácia como de segurança.
O que é realmente novo no ocrelizumab é a abordagem terapêutica. Em vez de visar as células T responsáveis pelo ataque das bainhas de mielina dos nervos do sistema nervoso central, como faz a maioria dos medicamentos de EM, o anticorpo liga-se às proteínas de superfície CD20 expressas em certas células B (mais especificamente, células B-precursoras até à fase de plasmaplasma, mas nem células B-tem/pro-B nem plasmócitos, preservando assim importantes funções do sistema imunitário).
O papel das células B há muito que tem sido subestimado na investigação. No entanto, as células B que migram para o SNC têm o potencial de influenciar fundamentalmente a fisiopatologia da EM através de vários mecanismos. As suas funções incluem a produção de citocinas e autoanticorpos, bem como a apresentação/costimulação de antigénios – tudo isto poderia contribuir directa ou indirectamente para os danos na bainha de mielina ou axónio e, por conseguinte, incapacidade em doentes com EM.
O impulso para desenvolver ocrelizumab foi precedido pela descoberta de que o rituximab, que também destrói selectivamente as células B, pode alcançar resultados surpreendentes em EM. Mesmo no caso da forma progressiva primária, que até agora mal tem sido tratada eficazmente, consegue-se um abrandamento da progressão – pelo menos nos pacientes mais jovens e naqueles com lesões enriquecidas com gadolínio [3]. O desenvolvimento de um novo anticorpo, desta vez totalmente humanizado anti-CD20 (rituximab é um rato/humano de anticorpos quiméricos) promete uma melhor tolerabilidade. A decisão de não investir mais no rituximab “antigo representante”, mas de empurrar o ocrelizumab no seu lugar, é também, naturalmente, susceptível de estar relacionada com a expiração da protecção de patentes para o rituximab.
De acordo com os resultados do rituximab, os participantes no estudo ORATORIO eram mais novos ou mais velhos. teve EM durante menos de 10 ou 15 anos (dependendo do grau de deficiência). A população foi assim “enriquecida”, como se poderia dizer em inglês, o que pode ter favorecido adicionalmente os resultados positivos. Resta saber se esta selecção se reflecte no texto de admissão. O que é certo é que o ocrelizumab é um agente potente – isto é mais evidente na sua actividade anti-inflamatória.
NEP – um desfecho clinicamente relevante
Agora, numa análise mais aprofundada do estudo ORATORIO apresentado no Fórum ACTRIMS 2017, os investigadores perguntaram-se até que ponto a progressão da deficiência se reflecte na chamada “ausência de evidência de progressão” (NEP). NEP é um parâmetro composto clinicamente relevante que, para além do EDSS, inclui também outras medidas importantes de deficiência, nomeadamente o chamado Teste de Pega de Nine-Hole (9HPT) e o T25-FW. Estes fornecem informações sobre se a doença estabilizou realmente clinicamente. A 9HPT testa quanto tempo leva o paciente a colocar nove pinos em orifícios designados e depois retirá-los novamente. Este teste proporciona uma boa sensibilidade para avaliar a destreza manual em pessoas com EM. No T25-FW, pede-se ao paciente que ande 25 pés o mais rápido e seguro possível. O tempo é interrompido no processo. Especificamente, o ponto final NEP exigido (Fig. 1):
- Nenhuma progressão da deficiência no EDSS
- Nenhuma progressão de ≥20% nas extremidades superiores (9HPT)
- Nenhuma progressão de ≥20% em curso (T25-FW).
Para a análise exploratória, os investigadores puderam avaliar dados de 691 do total de 732 pacientes, no período desde a linha de base até 120 semanas. O resultado foi um aumento relativo da probabilidade de não se registar progressão da deficiência em nenhum dos três testes de 47% com ocrelizumab (RR 1,47, 95% CI 1,17-1,84, p=0,0006). Especificamente, 42,7% do grupo ocrelizumab, mas apenas 29,1% do grupo placebo alcançou o NEP. Mesmo quando o ponto final composto foi dissecado, os benefícios do anticorpo anti-CD20 continuaram a ser impressionantes (Tabela 1).
O benefício do ocrelizumab no NEP complementa os resultados dos pontos finais primários e secundários da ORATORIO de uma forma consistente. O quadro geral é de uma deficiência que abranda tanto nas extremidades superiores como inferiores. Para pacientes com EM progressiva primária, esta é uma boa notícia (há muito esperada). Os resultados dos ensaios OPERA são também promissores em termos de EM recorrente-remitente. Resta saber qual será o texto final da autorização. A FDA tomará a sua decisão no final de Março, ou seja, nestes dias. Entretanto, a droga continuará certamente a ser um tema de conversa em congressos de EM.
Fonte: Fórum do Comité das Américas para o Tratamento e Investigação da Esclerose Múltipla (ACTRIMS), 23-25 de Fevereiro de 2017, Orlando
Literatura:
- Montalban X, et al: Ocrelizumab versus placebo na esclerose múltipla progressiva primária. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.
- Wolinsky JS, et al: Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: resultados de um ensaio multinacional, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo. Ann Neurol 2007; 61: 14-24.
- Hawker K, et al: Rituximab em pacientes com esclerose múltipla progressiva primária: resultados de um ensaio multicêntrico aleatório controlado por placebo duplo cego. Ann Neurol 2009; 66: 460-471.
- Lublin F, et al: Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): um ensaio fase 3, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo. Lancet 2016; 387: 1075-1084.
- Hauser SL, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a em recidiva de esclerose múltipla. N Engl J Med 2017; 376: 221-234.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2017; 15(2): 33-36
