O panorama terapêutico do eczema atópico foi recentemente revigorado por tendências inovadoras no tratamento tópico e sistémico. Os americanos estão à frente dos europeus em termos de aprovação – como tantas vezes acontece.
A compreensão da patogénese da dermatite atópica (disfunção da barreira cutânea e inflamação provocada por Th2) está actualmente em estado de fluxo. Numerosos medicamentos inovadores estão agora a ser utilizados para tentar influenciar especificamente várias vias inflamatórias recentemente identificadas.
Novas opções de terapia tópica
A pomada Crisaborole 2% foi aprovada nos EUA no final de 2016 para o tratamento tópico de dermatite atópica leve a moderada em doentes com dois anos de idade ou mais. Para além de corticosteróides tópicos e inibidores de calcineurina, isto proporciona outra opção de tratamento tópico nos EUA. A pomada, que é aplicada duas vezes por dia, contém um inibidor de fosfodiesterase 4 (inibidor de PDE4 crisaborol). Em doentes com dermatite atópica, a actividade de PDE4 é aumentada em células inflamatórias. O crisaborol inibe o PDE4 e a sua capacidade de degradar adenosina monofosfato cíclico intracelular. Desta forma, a libertação de citocinas pró-inflamatórias pode ser evitada com medicamentos e a inflamação local reduzida [1]. Actualmente em desenvolvimento estão tapinarof (um agonista do receptor de hidrocarbonetos aryl para terapia anti-inflamatória tópica e para melhorar a função da barreira epidérmica) e inibidores JAK tópicos, para além de outros inibidores de PDE4.
Crisaborol tópico eficaz e bem tolerado a curto e longo prazo
Dois ensaios aleatórios, controlados por veículos, multicêntricos, duplo-cegos, envolvendo um total de 1522 doentes com idades compreendidas entre dois e 79 anos (86% entre dois e 17 anos) demonstraram a eficácia e segurança da nova terapia tópica durante 28 dias [1]. A pontuação ISGA (Avaliação Global Estática do Investigador) foi utilizada para medir a eficácia, compreendendo cinco graus (0 = curado, 1 = quase curado, 2 = suave, 3 = moderado, 4 = grave), avaliando o eritema, a induração ou a formação de pápulas e o escorrimento ou crosta. Na linha de base, nos 1016 pacientes do grupo crisaborol e nos 506 pacientes do grupo veículo, 61,5% tinham expressão moderada da doença (grau ISGA 3) e uma expressão suave (ISGA grau 2) em 38,5%. O sucesso do tratamento no dia 29 foi considerado de grau ISGA 0 (sarado) ou grau 1 (quase sarado) com melhoria de pelo menos dois graus desde o início do estudo. O grupo crisaborole teve significativamente mais sucesso de tratamento do que o grupo automóvel (no primeiro estudo AD-301 em 32,8% dos pacientes vs. 25,4%, no segundo estudo AD-302 em 31,4% vs. 18,0%) [1]. O significativo “efeito veículo” também foi observado noutros ensaios clínicos em dermatite atópica quando as formulações tópicas activas foram comparadas com a função de barreira cutânea que melhora os emolientes (veículos) [1]. Tanto as descobertas cutâneas como o prurido melhoraram mais rapidamente com pomada de crisaborol do que apenas com o veículo. A segurança a longo prazo da terapia tópica com crisaborol foi investigada num estudo aberto de 48 semanas em 517 doentes, na sequência dos dois estudos de 28 dias [2]. Os eventos adversos relatados não estavam normalmente (em 93%) relacionados com a terapia com crisaborol. Não é frequente haver uma possível associação, por exemplo, dor (queimadura, picada) ou infecção no local de aplicação, agravamento da dermatite atópica sob terapia intermitente com crisaborol, nasofaringite ou infecções do tracto respiratório superior. Não houve indicações de preocupações de segurança (por exemplo, em relação a valores laboratoriais, infecções graves, neoplasias). Nenhum dos efeitos secundários da pele temidos com corticosteróides tópicos (telangiectasia, atrofia) foram observados [2]. Como a absorção sistémica do crisaborol é apenas baixa e a degradação a metabolitos inactivos é rápida, o risco de efeitos secundários sistémicos é baixo [1].
Dupilumab como uma nova opção terapêutica sistémica
Muito mais está actualmente a acontecer no tratamento sistémico da dermatite atópica do que na terapia tópica. O orador falou mesmo de uma “revolução da terapia sistémica”. Os esforços para desenvolver medicamentos sistémicos inovadores já foram recompensados nos EUA com a aprovação do dupilumabe bloqueador IL-4/IL-13 em adultos com dermatite atópica moderada a grave, inadequadamente controlada por tratamento tópico. Este anticorpo monoclonal humano é injectado subcutaneamente e liga-se à subunidade receptora comum (IL-4R-α) de IL-4 e IL-13 em diferentes células imunitárias, inibindo assim o sinal desencadeado pelas duas citocinas inflamatórias Th2 IL-4 e IL-13. IL-4 e IL-13 são as duas citoquinas mais importantes na regulação da síntese de IgE e na geração da inflamação atópica.
Os dois ensaios de 16 semanas, aleatorizados e controlados por placebo fase III SOLO 1 (671 pacientes) e SOLO 2 (708 pacientes) investigaram a eficácia de 300 mg de dupilumab subcutaneamente todas as semanas e quinzenalmente, respectivamente, em comparação com placebo [3]. Após 16 semanas, o dupilumab alcançou uma melhoria de 75% na Área de Eczema e Índice de Severidade (EASI75) numa proporção significativamente maior de doentes em ambos os regimes de dosagem em comparação com placebo, por exemplo 52,5% com dupilumab semanalmente e 51,3% com dupilumab quinzenalmente na SOLO 1 e 14,7% com placebo. Dupilumab também proporcionou um alívio rápido e duradouro da comichão [3].
Tratamento bem sucedido com dupilumab sistémico e corticosteróide tópico
Em pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave, o estudo LIBERTY AD CHRONOS a longo prazo avaliou a eficácia e segurança do dupilumabe (ambos os regimes de dosagem) em combinação com corticosteróides tópicos de resistência moderada em comparação com injecções de placebo (juntamente com corticosteróides tópicos) durante 52 semanas [4]. Após 16 semanas, o tratamento no grupo com dupilumab 300 mg subcutaneamente todas as semanas juntamente com a terapia tópica com corticosteróides foi bem sucedido em 64% dos doentes (EASI75), com o outro regime terapêutico (a cada quinzena) em 69% e com placebo significativamente menos frequentemente em 23%. A resposta EASI75 foi também comparável após um ano (64% e 65% vs. 22%, respectivamente). Uma resposta EASI90 foi alcançada às 52 semanas com ambos os regimes de dosagem de dupilumab em 51% e no grupo de comparação em 16% [4]. O tratamento também foi bem tolerado a longo prazo. As reacções de local de punção e conjuntivite eram mais comuns nos dois grupos dupilumab do que no grupo de comparação.
A lista actual de outros medicamentos que estão a ser desenvolvidos para a terapia sistémica da dermatite atópica é muito longa. Inclui biólogos que visam várias citocinas ou os seus receptores, bem como inibidores orais de pequenas moléculas para suprimir a inflamação ou prurido.
Alguns dados biológicos actualmente em desenvolvimento para o tratamento da dermatite atópica podem ser encontrados no quadro 1.
Fonte: 26º Congresso da EADV, 13-17 de Setembro de 2017, Genebra
Literatura:
- Paller AS, et al: Eficácia e segurança da pomada crisaborol, um novo inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4) não esteróide para o tratamento tópico da dermatite atópica (AD) em crianças e adultos. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 494-503.
- Eichenfield LF, et al: Segurança a longo prazo da pomada crisaborol 2% em crianças e adultos com dermatite atópica ligeira a moderada. J Am Acad Dermatol 2017; 77: 641-649.
- Simpson EL, et al: Duas experiências fase 3 de dupilumab versus placebo em dermatite atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
- Blauvelt A, et al: gestão a longo prazo de dermatite atópica moderada a grave com dupilumabe e corticosteróides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): um ensaio de 1 ano, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2017; 27(5): 43-44
