Mais de metade de todos os doentes com cancro do pulmão já têm metástases no momento do diagnóstico. Nos últimos anos, foram desenvolvidas novas substâncias que podem ser utilizadas de forma direccionada em doentes com cancro do pulmão metastásico não pequeno e mutações oncogénicas. O Dr. med. Martin Früh, St. Gallen, informou na sua apresentação sobre as possibilidades actuais e perspectivas futuras.
No cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), a histologia é crucial para o planeamento da terapia do sistema. Em doentes com carcinoma espinocelular, são recomendados testes moleculares e terapia com pemetrexed (Alimta®) ou pemetrexed (Alimta®). Bevacizumab (Avastin®) não faz sentido. Novos estudos mostram um pequeno benefício de sobrevivência em doentes com carcinoma espinocelular quando o necitumumabe é adicionado à quimioterapia de primeira linha (gemcitabina mais cisplatina) e cisplatina, respectivamente. quando se adiciona ramucirumab à terapia de docetaxel na segunda linha.
Nas nossas latitudes, apenas cerca de 15% dos doentes podem beneficiar das novas terapias orientadas para as mutações. Cerca de 10% dos doentes têm uma mutação EGFR, cerca de 4% têm uma mutação ALK e outros 1-2% têm uma das restantes mutações oncogénicas (BRAF, MET, ROS1+, etc.).
Tratamento com inibidores de EGFR tirosina cinase
As mutações EGFR são mais comuns em doentes com adenocarcinomas, aqueles que fumam pouco ou não fumam de todo, mulheres e asiáticos. As mutações EGFR são raras nos fumadores. “Se o tratamento rápido for clinicamente indicado, começamos sempre imediatamente a quimioterapia em fumadores em St. Gallen sem esperar pelo resultado do teste EGFR”, disse o orador. Cerca de 70% dos pacientes com uma mutação de EGFR respondem à terapia com um inibidor da tirosina quinase de EGFR (TKI), em comparação com apenas 1,1% dos pacientes sem uma mutação.
O Gefitinib (Iressa®) e o erlotinibe (Tarceva®) são chamados TKIs EGFR de primeira geração; ligam-se reversivelmente ao receptor EGFR. Os TKIs EGFR de segunda geração como o afatinibe (Giotrif®) e o dacomitinibe causam uma inibição irreversível dos receptores. Portanto, há esperança de que sejam superiores no seu efeito aos EGFR TKIs de primeira geração – estudos correspondentes estão actualmente em curso. Os custos de tratamento são aproximadamente os mesmos para todos os EGFR TKIs, mas os agentes diferem nos efeitos secundários.
Prorrogação da sobrevivência sem progressão
Nos ensaios realizados até agora com EGFR TKIs (gefitinibe, erlotinibe, afatinibe), prolongaram significativamente a sobrevivência mediana sem progressão (PFS) e a qualidade de vida em comparação com o tratamento com quimioterapia. No entanto, a sobrevivência global não foi afectada devido à elevada taxa cruzada, e durante o curso todos os pacientes desenvolveram resistência ao EGFR TKI. A adição de bevacizumab ao erlotinib num estudo japonês prolongou a PFS média de pouco menos de 10 para 16 meses, presumivelmente atrasando o desenvolvimento da resistência [1].
Possíveis causas de resistência incluem transformação em carcinoma de pequenas células (em cerca de 5%), mutações de resistência das células cancerosas (mutações T790 em 50-60% dos casos) ou outras alterações genéticas tais como mutação BRAF ou amplificação MET. “Se o EGFR TKI já não funcionar, recomenda-se uma re-biopsia para que qualquer alteração possa ser diagnosticada”, explicou o Dr. Früh. Se não houver alterações, os pacientes podem ser tratados com quimioterapia combinada (por exemplo, permetrexada e uma platina). A terapia combinada é também mais eficaz do que a monoterapia em pacientes idosos e pacientes com estado de desempenho 1 ou 2, mas está associada a uma toxicidade mais elevada.
Como proceder em caso de progressão da doença?
O tratamento com erlotinibe pode ter um benefício para além da progressão da doença? No estudo de Park et al. apresentado no Congresso da OMPE de 2014, a terapia erlotinibe contínua mostrou um prolongamento do PFS2 por cerca de três meses [2]. “Com a progressão da doença, há sempre a questão de como ela é ameaçadora”, disse o Dr. Früh. “Se houver uma progressão sistémica ameaçadora, o tratamento deve ser mudado imediatamente. Em caso de progressão local, por exemplo, metástases cerebrais, deve ser dada uma terapia local. Para uma progressão sistémica não ameaçadora, eu recomendaria a continuação do tratamento EGFR-TKI”. Outra opção seria mudar para outro TKI, mas ainda há uma falta de bons dados sobre isto.
Mutações BRAF e ALK
Uma mutação BRAF está presente em pouco menos de 2% dos pacientes NSCLC, mais frequentemente em fumadores, dos quais cerca de 50% têm uma mutação V600E. Em vários relatórios de casos e estudos, as substâncias activas vemurafenib (Zelboraf®) e dabrafenib (Dafinlar®), que são aprovadas na Suíça para o tratamento do melanoma maligno metastático, foram testadas na indicação de NSCLC avançado. Estes dados iniciais indicam alguma eficácia. Crizotinib (Xalkori®) está no mercado desde o ano passado para o tratamento de ALK-positivo NSCLC. Outros inibidores ALK estão a ser testados em ensaios clínicos.
Inibidores do receptor PDL-1
Uma nova abordagem terapêutica que também pode ser utilizada em doentes com carcinoma espinocelular são inibidores dos chamados receptores PD-1 e PDL-1 (“ligando a morte celular programada 1”). Os compostos mais avançados em testes são nivolumab e pembrolizumab (aprovado como “Keytruda” nos EUA). Estão actualmente em curso vários ensaios para testar tais inibidores em pacientes com receptores PDL-1 positivos e não seleccionados. Espera-se que a imunoterapia com um inibidor do receptor de PDL-1 dure um a dois anos. Os primeiros resultados preliminares são promissores.
Tais resultados de ensaios não são apenas notados no mundo científico, como o Dr. Früh observou: “Temos frequentemente perguntas de doentes a perguntar sobre o tratamento com um inibidor do receptor PD-1/PDL-1”.
Fonte: 25º Curso de Formação Contínua de Médicos em Oncologia Clínica, 19-21 de Fevereiro de 2015, St.
Literatura:
- Seto T, et al: Erlotinib sozinho ou com bevacizumab como terapia de primeira linha em pacientes com cancro do pulmão avançado não-químico e não-químico que alberga mutações EGFR (JO25567): um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, fase 2. Lancet Oncol 2014 Oct; 15(11): 1236-1244.
- Park et al. ASPIRAÇÃO: erlotinibe de primeira linha até e além da progressão RECIST em doentes asiáticos com EGFR mutação-positivoNSCLC. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4): abstr 12230.
PRÁTICA DO GP 2015; 10(3): 51-52
