Terapia orientada: dados do “mundo real” sobre o encorafenib mais o binimetinib

O estudo multicêntrico BERING-Melanoma está a monitorizar a utilização do encorafenib com binimetinib na primeira e segunda linhas* em doentes com melanoma maligno com BRAFV600-mutated avançado nos cuidados diários na Alemanha, Áustria e Suíça [4 –10]. Ao longo dos próximos anos, este estudo fornecerá mais informações sobre a eficácia e tolerabilidade desta opção de tratamento.

*  ou seja, após uma linha de tratamento anterior com inibição do ponto de controlo na fase avançada.

As consultas médicas adiadas durante a pandemia de Corona suscitam receios de mais casos de melanoma maligno, incluindo a fase IV [1,2]. Mas subsistem questões sobre a terapia. “A preparação de directrizes baseadas em provas leva tempo, para que nem todos os dados actuais possam ser tidos em conta. Especialmente na importante questão da sequência terapêutica, as directrizes ainda não nos podem dar uma resposta”, salientou o Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Clínica Dermatológica Universitária Kiel, por ocasião do Congresso Alemão sobre Cancro da Pele do Grupo de Trabalho de Oncologia Dermatológica (ADO). Dados sobre a sequência de diferentes linhas de terapia e subgrupos de pacientes, bem como sobre a combinação de diferentes substâncias, seriam desejáveis. Ele e o Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, University Hospital Essen, e o Prof. Dr. med. Erika Richtig, Medical University Graz, explicaram que um olhar sobre a realidade dos cuidados pode ser informativo [16]. Foi demonstrado que a terapia orientada pode desempenhar um papel importante na primeira linha, especialmente em casos de alta pressão de remissão [3]. Dados iniciais do mundo real sobre o encorafenib mais o binimetinib em melanoma não-reectável ou metastático com uma mutação BRAFV600 suportam a sua utilização em configurações de primeira e segunda linhas [6–15].

MAIS: a alta pressão de remissão fala a favor de uma terapia orientada de primeira linha

A informação sobre a realidade dos cuidados na Alemanha, Áustria e Suíça entre 2016 e 2018 é fornecida pelo estudo transversal retrospectivo MORSE (“Melanoma Online Retrospective Evaluation”), que se baseia em dados anónimos de 242 linhas de tratamento de primeira, segunda e terceira linhas documentadas e investigou as razões da selecção terapêutica [3]. É notável que no período estudado, as terapias orientadas (50,7%) e imunoterapias (49,3%) foram igualmente utilizadas na primeira linha nesta população [3]. Na segunda linha, os resultados foram 50,0% para a terapia orientada e 45,9% para a imunoterapia [3]. Outras classes de terapia, como a quimioterapia, são normalmente utilizadas apenas em linhas de tratamento posteriores [3]. Na terceira linha, os decisores recorreram predominantemente a uma terapia orientada (67,9%; imunoterapia 28,6%) [3].

A principal razão para escolher uma terapia orientada na primeira linha foi, na perspectiva dos decisores em MORSE, predominantemente a alta pressão de remissão (70%), enquanto que a imunoterapia foi utilizada principalmente devido à preferência dos médicos (54%) [3]. Outras razões, tais como o perfil de segurança ou a preferência do paciente, foram dadas com menos frequência como razão principal para a decisão de tratamento [3]. Schadendorf acrescentou: “A utilização mais precoce de terapia orientada pode ser justificada quando o objectivo é alcançar uma resposta rápida. Mas os pacientes com uma baixa carga tumoral também beneficiam de uma terapia direccionada na fase avançada a longo prazo”.

Melanoma BERING: os primeiros dados confirmam a utilização em condições de rotina

O estudo BERING-Melanoma (“Binimetinib mais Encorafenib Real Life Investigation of Next Generation Melanoma treatment”) está a monitorizar o uso de encorafenib com binimetinib na primeira e segunda linhas em aproximadamente 750 doentes com BRAFV600 mutante maligno avançado de 80 centros na Alemanha, Áustria e Suíça [4,5]. “Felizmente, 230 pacientes já foram incluídos no estudo não-intervencional”, informou o Prof. Schadendorf. “É interessante que a terapia de combinação tenha sido documentada aqui predominantemente (65,2%) na primeira linha até agora. É claro que se deve notar que se trata de uma primeira análise intercalar de um conjunto de dados que está em curso. Aguardamos com expectativa os resultados das seguintes avaliações” [10]. A população de pacientes desta primeira análise intercalar com n=89 pacientes no conjunto de análise principal tem uma configuração prognóstica pior em comparação com o estudo COLUMBUS fase III.
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a configuração prognóstica é pior em termos de níveis elevados de LDH e a proporção de doentes com metástases cerebrais na linha de base[10–15]. No entanto, a duração média do tratamento de 12,7 meses observada até agora e o perfil de tolerabilidade são amplamente comparáveis aos resultados do estudo COLUMBUS (tempo médio de seguimento: 8,1 meses) [10–15]. Não foram observados novos sinais de segurança [10].

# COLUMBUS Part I study design: Part I of the randomised, open-label, active-controlled phase III COLUMBUS study compared the effectiveness and safety of combination therapy with encorafenib plus binimetinib with the BRAF inhibitor monotherapies vemurafenib and encorafenib, respectively.
 

Um caso de paciente do estudo BERING-Melanoma foi apresentado pela Prof. Dra. Erika Richtig, Universidade Médica de Graz. O paciente de 61 anos com mutação BRAFV600E de fase IV e metástases em gânglios linfáticos, pulmão, fígado e cérebro beneficiou a longo prazo de encorafenibe mais binimetinibe após uma interrupção prévia da terapia de primeira linha com ipilimumabe mais nivolumabe devido a toxicidade. “É sempre espantoso que uma resposta rápida possamos alcançar na fase IV, mesmo na segunda linha, com a combinação de encorafenibe mais binimetinibe”, concluiu o Prof Richtig.

Literatura:

1. Asai Y, et al: Impact of the COVID-19 pandemic on skin cancer diagnosis: A population-based study. PLoS ONE 2021; 16(3): e0248492.
2. Gisondi P, et al: Impacto da pandemia de COVID-19 no diagnóstico do melanoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; https://doi.org/10.1111/jdv.17493 (último acesso 13.10.2021).
3. Pierre Fabre dados em ficheiro (dados DE/AT publicados em: Haferkamp S et al. Doentes com BRAFMutant Advanced/Metastatic Melanoma: Investigação Original sobre a Realidade do Tratamento na Alemanha e na Áustria na Era da Escolha. Advento Ther 2020; 37(8): 3619-3629)
4. BERING-Melanoma NIS – ObsPlan DE/AT – V2.0 – 2019-10-28; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04045691 (última chamada 13.10.2021)
5. BERING-Melanoma NIS – ObsPlan CH – V2.0 – 2020-03-23; URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04045691 (última chamada 13.10.2021)
6. Informação especializada BRAFTOVI® em https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi (último acesso: 13.10.2021)
7. Guia de assuntos MEKTOVI® em https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi (último acesso: 13.10.2021)
8. Informação especializada BRAFTOVI® em www.swissmedicinfo.ch, (último acesso: 13.10.2021)
9. Guia de assuntos MEKTOVI® em www.swissmedicinfo.ch, (último acesso: 13.10.2021)
10. Certo E, et al. Encorafenib mais binimetinib em doentes com melanoma BRAFV600-mutante localmente avançado, não previsível ou metastático: Primeiros dados do estudo longitudinal multicêntrico, multinacional, prospectivo e não intervencionista BERINGMELANOMA. ASCO2021: Resumo #9555 e Poster
11. Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinib contra vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multicêntrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
12. Dummer R, et al: Sobrevivência global em doentes com melanoma BRAF-mutante recebendo encorafenibe mais binimetinibe versus vemurafenibe ou encorafenibe (COLUMBUS): um ensaio multicêntrico, de rótulo aberto, aleatorizado, fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
13. Ascierto PA, et al: Actualização sobre tolerabilidade e sobrevivência global em COLUMBUS: análise histórica de um ensaio aleatório de fase 3 de encorafenib mais binimetinib vs vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma de BRAF V600-mutante. Eur J Cancer 2020; 126: 33-44.
14. Gogas H, et al: Qualidade de vida em doentes com melanoma BRAF-mutante recebendo a combinação encorafenib mais binimetinib: Resultados de um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, fase III (COLUMBUS). Eur J Cancer 2021; 152: 116-128.
15. Dummer R, et al: Sobrevivência global de cinco anos (OS) em COLUMBUS: Um ensaio aleatório de fase 3 de encorafenibe mais binimetinibe versus vemurafenibe ou encorafenibe em doentes (pts) com melanoma de BRAFV600-mutante. ASCO 2021: Resumo e apresentação #9507
16. “Alvo estágio IV BRAFV600 melanoma: Dados reais sobre o encorafenib mais binimetinib proporcionam novos conhecimentos”, Pierre Fabre, 14 de Outubro de 2021.

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2021; 31(6): 36-37