Terapia para todos

A nova terapêutica para a hepatite crónica C está agora disponível para todos os pacientes infectados, independentemente da fase de fibrose. As combinações DAA tornam a doença curável em mais de 95% dos casos.

Segundo estimativas da OMS, cerca de 71 milhões de pessoas em todo o mundo estão infectadas com o vírus da hepatite C (HCV) e cerca de 400.000 pessoas morrem todos os anos em resultado da infecção pelo vírus da hepatite C. Por conseguinte, a eliminação das infecções pelo vírus da hepatite B e C como condições de risco de vida até 2030 (reduzindo a taxa de novas infecções em 90% e a mortalidade em 65%) foi formulada como um dos principais objectivos médicos para os próximos anos [1,2].

Segundo estimativas, cerca de 40.000 pessoas na Suíça são afectadas pelo vírus da hepatite C, o que corresponde a cerca de 0,5% da população, pelo que um número considerável de casos não notificados (pessoas infectadas não diagnosticadas) deve ainda ser contabilizado com [3].

Transmissão e acumulação de vírus

O vírus é transmitido parenteralmente, hoje em dia principalmente através da partilha de agulhas durante o uso de drogas intravenosas e devido a padrões de higiene deficientes nas actividades médicas. No passado, muitas transmissões ocorreram através de produtos de sangue infectados antes de 1990, bem como uma falta de padrões de higiene, por exemplo, quando se faziam tatuagens. A infecção também é possível através do sexo anal e verticalmente de mãe para filho (cerca de 5% de risco de transmissão) [4].

O vírus da hepatite C é um vírus RNA de cadeia única e tem três proteínas estruturais (núcleo, E1, E2) e sete proteínas não-estruturais (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) [5]. Tem uma grande variabilidade genética, que se manifesta em seis genótipos diferentes com outros subtipos. A nível mundial, a infecção com o genótipo 1 é a mais comum (cerca de 46%), sendo o genótipo 1 também responsável por pouco menos de metade das infecções na Suíça [6,7].

Curso da doença, diagnóstico, terapia

Na infecção pelo HCV, distingue-se uma forma aguda de uma forma crónica. A hepatite C aguda é frequentemente assintomática com sintomas não específicos tais como fadiga, dor abdominal, mialgia e raramente icterícia. Tem um curso crónico em cerca de 50-80% dos casos.

Num pequeno estudo alemão multicêntrico, foi demonstrado que seis semanas de terapia antiviral com sofosbuvir/ledipasvir num total de 20 pacientes com infecção aguda pelo vírus da hepatite C do genótipo 1 levaram a uma resposta virológica sustentada em todos os casos, impedindo assim a cronificação da infecção pelo vírus [8]. No entanto, como a infecção pelo vírus da hepatite C aguda raramente é reconhecida devido aos sintomas inespecíficos e pode também ser assintomática, a terapia da hepatite C aguda desempenha apenas um papel menor em comparação com a terapia da hepatite C crónica.

Uma infecção crónica pelo HCV pode ser assintomática durante muito tempo e causar apenas sintomas não específicos como fadiga, perda de desempenho, queixas abdominais superiores, comichão ou queixas articulares numa fase tardia. Podem também ocorrer manifestações extra-hepáticas como a crioglobulinemia, a nefropatia mediada por complexos imunitários do HCV ou o linfoma de células B não-Hodgkin. Cerca de 20-30% dos doentes com HCV crónico desenvolvem cirrose nos próximos 30 anos. Os factores de risco para a progressão da fibrose do tecido hepático são principalmente a idade >40 anos na altura da infecção, consumo de álcool superior a 50 g por dia e sexo masculino [9].

A incidência de carcinoma hepatocelular na cirrose associada à hepatite C é de cerca de 3-6% [10].

O estudo Swiss Hepatitis C Cohort concluiu que cerca de 61% dos doentes com HCV crónico nasceram entre os anos de 1955 e 1974 [11]. Especialmente em pacientes nascidos nestes anos com um histórico de risco correspondente (i.v. toxicodependência, transfusões de sangue antes de 1990, tatuagens), deve ser considerado um rastreio anti-HCV (Fig. 1) em caso de fadiga persistente ou outras queixas não específicas e deve ser procurado tratamento no caso de um resultado positivo. Caso contrário, os grupos de risco habituais, tais como pessoas com transaminases elevadas, com infecção pelo VIH ou HBV, com uso de drogas intravenosas/intranasais ou piercing/tatuagem, pacientes em diálise e filhos de mães infectadas com HCV devem ser testados.

No entanto, um teste de rastreio anti-HCV pode ser falso-positivo em alguns casos (Fig. 1). Por conseguinte, uma PCR de RNA HCV deve ser sempre realizada no caso de um teste de rastreio positivo. Se a PCR do HCV for negativa, é porque o doente já foi infectado com HCV ou devido a um teste de rastreio falso-positivo. Neste caso, outro imunoensaio, o chamado ensaio RIBA (“ensaio de immunoblot recombinante”) ajuda. Este teste de confirmação é mais preciso do que o teste de rastreio anti-HCV. Se o ensaio RIBA for positivo, o doente contraiu hepatite C. Se o resultado for negativo e a PCR do HCV for negativa ao mesmo tempo, pode assumir-se claramente um teste de rastreio falso-positivo anti-HCV; os exames adicionais deixam então de ser necessários.

Durante muito tempo, a terapia para a hepatite C consistiu numa combinação de interferão peguilado alfa e ribavirina, que no pior dos casos poderia durar até 18 meses. A terapia só respondeu em 50-70% dos pacientes com ocorrência simultânea de efeitos secundários por vezes graves, tais como efeitos hematotóxicos, sintomas semelhantes aos da gripe, fadiga ou sintomas psiquiátricos. O desenvolvimento de novos antivíricos de acção directa (DAAs) revolucionou a terapia do HCV. Em vez de uma longa terapia de interferão com muitos efeitos secundários e taxas de sucesso moderadas, a terapia com uma combinação DAA tem actualmente taxas de sucesso superiores a 95% e é muito bem tolerada sem efeitos secundários significativos [12].

Os inibidores de HCV NS5A como o ledipasvir ou velpatasvir inibem a proteína viral NS5A, que desempenha um papel na replicação do HCV e na modulação da função celular, e terminam com o sufixo -asvir. Entre os inibidores da polimerase NS5B dependentes do RNA, os inibidores do nucleósido (NI) como o sofosbuvir distinguem-se dos inibidores não-nucleosídeos (NNI) como o dasabuvir – terminam com o sufixo -buvir. Os inibidores de protease como o grazoprevir ou o glecaprevir inibem a própria NS3/A4 serine protease do vírus e terminam com o sufixo -previr. O quadro 1 apresenta uma selecção dos medicamentos actualmente aprovados na Suíça e sujeitos ao seguro de saúde obrigatório.

Indicadores de sucesso da terapia

O sucesso da terapia antiviral é avaliado doze semanas após o fim da terapia. Se o RNA viral já não puder ser detectado por biologia molecular por PCR, isto é referido como uma resposta virológica sustentada (SVR), para que os pacientes possam ser considerados livres de vírus e curados.

Meta-estudos mostram que a probabilidade de um retorno subsequente do vírus dentro de cinco anos após o fim da terapia é inferior a 1% na população normal e cerca de 10% na população de alto risco (uso contínuo de drogas i.v., reclusos). Contudo, as pessoas afectadas têm muito mais probabilidades de serem reinfectadas com o vírus, muitas vezes com um genótipo diferente, do que de recaírem numa fase posterior [13].

Outros estudos mostram que a consecução da SVR reduz tanto a mortalidade associada ao fígado como a extra-hepática devido à infecção pelo vírus da hepatite C [14]. Além disso, a consecução da SVR está também associada a uma maior qualidade de vida, razão pela qual é um ponto final estabelecido e relevante para os pacientes da terapia da hepatite C [14].

Se a SVR for alcançada em doentes sem cirrose hepática, deve ser realizada uma verificação laboratorial do RNA do HCV após cerca de doze meses. Se o teste continuar a ser negativo, os pacientes são considerados definitivamente curados e não necessitam de acompanhamento, desde que não haja outros factores de risco hepatológico. Os doentes com cirrose hepática devem continuar a ser observados de seis em seis meses para monitorização clínica e laboratorial e rastreio sonográfico do carcinoma hepatocelular (HCC), mesmo depois de a SVR ter sido alcançada.

Recidiva do HCC

Dois estudos de coorte diferentes em Bolonha [15] e Barcelona [16] descobriram que pacientes com CHC previamente tratados tiveram inexplicavelmente recorrência de CHC seis meses após a conclusão da terapia antiviral em 29% e 27,6% dos casos, respectivamente. Em doentes sem historial de CHC, o CHC foi detectado em cerca de 3,2% dos casos em ambos os estudos. Esta associação não pôde ser confirmada em outros estudos. No entanto, o número de estudos sobre esta matéria é ainda pequeno. Até haver mais dados sobre este tópico, recomendamos um exame ultra-sonográfico do fígado na prática, antes e depois da terapia antiviral.

Planeamento terapêutico

Até recentemente, a terapia com DAAs só estava disponível na Suíça para pacientes com fibrose de grau 2 ou superior do fígado, devido aos preços elevados. Contudo, desde 1.10.2017, o mais tardar, com a redução significativa do preço, a limitação já não é aplicável; desde então, a terapia DAA tem sido obrigatória para todos os pacientes infectados com HCV, independentemente da fase de fibrose.

Os seguintes factores devem ser considerados na selecção e duração da terapia: Genótipo do HCV, cirrose/não cirrose, terapia-nave/terapia-experiente (e, em caso afirmativo, qual) bem como comorbidades.

As combinações DAA recomendadas nas Directrizes SASL (Associação Suíça para o Estudo do Fígado) de Agosto de 2017 podem ser encontradas de forma modificada nas tabelas 2 a 5 para as respectivas constelações [17]. Além disso, as recomendações terapêuticas para o medicamento recentemente aprovado ^Maviret® (glecaprevir/pibrentasvir) estão listadas de acordo com as informações do produto [18]. Isto pode ser utilizado e prescrito desde 1.12.2017.

Devido à constante actualização das recomendações terapêuticas, é aconselhável conhecer a terapia individual, por exemplo, na página inicial www.sasl.ch ou na aplicação SASL HCV Advisor do smartphone.

De particular destaque são as combinações DAA sofosbuvir/velpatasvir e glecaprevir/pibrentasvir, cuja vantagem reside na sua alta eficácia pangenotípica. Além disso, a combinação glecaprevir/pibrentasvir requer apenas uma duração total da terapia de oito semanas e foi muito bem tolerada nos ensaios; os efeitos secundários mais comuns foram dores de cabeça (18-19%) e fadiga (9-12%) [19]. Consequentemente, esta combinação é considerada particularmente benéfica em pacientes com difícil adesão.

Falha terapêutica

O fracasso do tratamento de uma combinação DAA deve-se geralmente a uma situação virológica complexa com a selecção de variantes associadas à resistência (RAV), razão pela qual a reterapia com uma combinação DAA + ribavirina deve ser iniciada num centro especializado após testes de resistência [20].

Alternativamente, pode ser considerada a terapia com os novos medicamentos antivirais glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Para a combinação sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas, dois grandes ensaios da fase 3 (POLARIS 1 e 4) atingiram taxas de SVR de 96% e 98% cada um, respectivamente, em todos os genótipos com falha de tratamento prévio de uma combinação DAA [21]. Espera-se que esta última seja aprovada na Suíça no início de 2018.

Interacções e contra-indicações

Se forem tomados outros medicamentos durante a terapia antiviral, é essencial descobrir o seu potencial de interacção com os DAAs (por exemplo, na página www.hep-druginteractions.org ou em www.compendium.ch).

Especialmente os antiarrítmicos, antibióticos, antidepressivos ou anticonvulsivos que inibem a glicoproteína P ou interagem com o sistema CYP revelam-se frequentemente problemáticos. Por exemplo, a utilização simultânea de sofosbuvir e amiodarona pode levar a bradiarritmias que ameaçam a vida [22].

Na presença de insuficiência renal crónica com um eGFR <30 ml/min, devem ser utilizadas combinações sem sofosbuvir [23]. Além disso, uma terapia durante a gravidez é contra-indicada porque um possível efeito teratogénico do DAA não pôde ser excluído por estudos até agora.

Em doentes com cirrose B/C infantil e com descompensações anteriores, deve ser evitada a utilização de inibidores de protease, uma vez que estes atingem uma concentração muito mais elevada [23].

Só se os prestadores de cuidados primários e os especialistas se juntarem é que será possível alcançar o objectivo comum da Estratégia Suíça contra a Hepatite e da OMS, nomeadamente a eliminação do HCV até 2030.

Mensagens Take-Home

• Com o limite para a maioria das combinações DAA (“antivirais de acção directa”) tendo caído, a terapia para a hepatite crónica C está disponível para todos os doentes infectados, independentemente da fase de fibrose, e está coberta por um seguro de saúde.
• Com as novas combinações DAA, a hepatite crónica C é curável em mais de 95% dos casos sem a ocorrência de efeitos secundários significativos.
• Se for alcançada uma situação de SVR (“resposta virológica sustentada”), a probabilidade de uma recaída tardia da infecção pela hepatite C é inferior a 1%.
• Espera-se que as combinações pangenotípicas eficazes DAA sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, bem como glecaprevir/pibrentasvir, simplifiquem ainda mais a terapia da infecção crónica pelo vírus da hepatite C no futuro.

Literatura:

1. OMS: Ficha técnica sobre a Hepatite C. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/
2. OMS: Relatório sobre Hepatite Global 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua=1
3. Zahnd C, et al.: Analyse de Situation des Hepatites B et C en Suisse. FOPH Março de 2017.
4. Yeung CY, et al.: Transmissão vertical do vírus da hepatite C – conhecimentos e perspectivas actuais. Mundo J Hepatol 2014; 6: 643-651.
5. Webster DP, et al: Hepatite C. Lancet 2015; 385: 1124-1135.
6. Messina JP, et al: Distribuição global e prevalência de genótipos do vírus da hepatite C. Hepatologia 2015; 61(1): 77-87.
7. Bruggmann P: Epidemiologia da hepatite C na Suíça e o papel dos cuidados primários. Prática 2016; 105(15): 885-889.
8. Deterding K, et al: Ledipasvir plus sofosbuvir combinação em dose fixa durante 6 semanas em pacientes com o genótipo de vírus da hepatite C aguda 1 monoinfecção (HepNet Acute HCV IV): um estudo aberto, fase de braço único 2. Lancet Infect Dis 2017; 17: 215-222.
9. Poynard T, et al.: História natural da progressão da fibrose hepática em doentes com hepatite crónica C. Os grupos OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR e DOSVIRC. Lancet 1997; 349: 825-832.
10. Fattovich G, et al: Hepatocellulcar carcinoma em cirrose: incidência e factores de risco. Gastroenterologia 2004; 127: 35-50.
11. Bruggmann P, et al: Distribuição do ano de nascimento em casos de hepatite C na Suíça. Eur J Saúde Pública 2015 Fev; 25(1): 141-143.
12. Zeuzem S: Opções de tratamento da hepatite C. Dtsch Arztebl Int 2017 Jan; 114(1-2): 11-21.
13. Simmons B, et al.: Risco de recidiva tardia ou reinfecção com o vírus da hepatite C após obter uma resposta virológica sustentada – uma revisão sistemática e uma meta-análise. Clin Infect Dis 2016; 62: 683-694.
14. Lee MH, et al: A infecção crónica pelo vírus da hepatite C aumenta a mortalidade por doenças hepáticas e extra-hepáticas – um estudo prospectivo a longo prazo baseado na comunidade. J Infect Dis 2012; 206; 469-477.
15. Conti F, et al: Ocorrência precoce e recorrência de carcinoma hepatocelular em cirrose relacionada com o HCV tratada com antivirais de acção directa. J de Hepatol 2016; 65(4): 727-733.
16. Reig M, et al: Taxa inesperadamente elevada de recorrência precoce de tumores em doentes com CHC relacionado com o VHC submetidos a terapia sem interferão. J de Hepatol 2016 Oct; 65(4): 719-726.
17. SASL: Directrizes. https://sasl.unibas.ch/guidelines/SASL-SSI_HepC_EOS_Aug2017.pdf (acedido pela última vez a 16 de Outubro de 2017).
18. Informação técnica ^Maviret®. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004430/WC500233677.pdf (acedido pela última vez a 16 de Outubro de 2017).
19. Zeuzem S: ENDURANÇA-1: Avaliação da Fase 3 da Eficácia e Segurança do Tratamento de 8 contra 12 semanas com Glecaprevir/Pibrentasvir (anteriormente ABT-493/ABT-530) em doentes infectados com HCV Genótipo 1, com ou sem co-infecção HIV-1 e sem Cirrose. O Encontro de Fígado AASLD, Boston 2016; Apresentação oral.
20. Vermehren J, et al: Retratamento de pacientes que falharam nas terapias de combinação DAA – Experiência do mundo real a partir de uma grande base de dados de resistência à hepatite C. J Hepatol 2016; 64; S188.
21. Bourlière M, et al: Sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir para infecção por HCV previamente tratada. N Engl J Med 2017; 376: 2134-2146.
22. Fontaine H, et al: Bradiarritmias associadas ao tratamento com sofosbuvir. N Engl J Med 2015; 373: 1886-1888.
23. EASL: Recomendações sobre o Tratamento da Hepatite C 2016. J Hepatol 2017 Jan; 66(1): 153-194.

PRÁTICA DO GP 2018; 13(1): 24-28