Terapia personalizada graças a sistemas de ciclo fechado e fenotipagem

A terapia personalizada está também a tornar-se cada vez mais comum no tratamento da diabetes. Fenotipagem e sistemas de ciclo fechado são duas palavras-chave que formam uma base importante para uma terapia eficaz.

O Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, Institute for Diabetes Research and Metabolic Diseases of Helmholtz Zentrum München at the University of Tübingen, falou sobre subfenótipos da diabetes tipo 2 como base futura para as decisões terapêuticas [1]. A restrição à classificação da OMS em diabetes tipo 1, tipo 2, tipo 3 (defeitos genéticos, doença do pâncreas exócrino, endocrinopatias, medicamentos) e diabetes gestacional não faz justiça à abordagem da medicina personalizada e está em processo de mudança, disse o orador [1].

Quociente de glicose de peptídeo C como um marcador diferencial de diagnóstico

Relativamente à distinção entre diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2 não insulino-dependente, o Prof. Fritsche salienta que isto pode por vezes ser difícil, “mas extremamente importante no mundo actual, uma vez que estamos a dar cada vez mais inibidores SGLT-2, que estão associados ao risco de cetoacidose”. O orador ilustra que a idade pode ser um critério enganador com dados publicados na Lancet em 2018 [2], que mostram que há um aumento cumulativo da diabetes de tipo 1 ao longo de seis décadas de vida. 42% dos novos casos de diabetes tipo 1 só se manifestam após os 30 anos de idade, e em casos individuais também ocorre com mais de 75 anos de idade, disse o orador. O facto de a incidência da diabetes tipo 2 ser muito elevada após uma certa idade pode levar a um enviesamento que faz com que estes casos individuais sejam negligenciados ou ignorados. mal diagnosticado. O quociente de glicose de peptídeo C é considerado um marcador de diagnóstico fiável. “É uma medida simples para obter segurança terapêutica”, explica o orador. Se o quociente de glicose de peptídeo C for <2, é diabetes tipo 1 e a insulinoterapia tende a ser indicada (advertência: descontinuar a insulina); se o valor for <1, é sempre indicado. Os anticorpos GAD, por outro lado, não são adequados como marcadores de diagnóstico, devido à sua falta de sensibilidade e especificidade.

Subfenotipagem da diabetes do início da vida adulta

Em 2018, a Ahlqvist e colegas publicaram os resultados de uma tipagem de cluster baseada em dados [3], que resultou nos cinco clusters seguintes (Fig. 1): Cluster 1=SAID (“Severe Auto Immune Diabetes”): 4-6%; Cluster 2=SIDD (“Diabetes Grave Dependente de Insulina”): 17,5%; Cluster 3=SIRT (“Diabetes Resistente à Insulina Grave”): 15,3%; Cluster 4=MOD (“Diabetes Obesidade Leve”): 21,6%; Cluster 5=MARD (“Mild Age Related Diabetes Related Diabetes”): 39,1%. As relações correlativas entre os agregados individuais e os parâmetros relevantes para a diabetes poderiam ser mostradas com implicações para o prognóstico e a terapia. O agregado 1 e o agregado 2 têm os valores mais elevados de _HbA1c e a pior secreção de insulina, o agregado 3 é o mais resistente à insulina. O fenótipo resistente à insulina (cluster 3) tem a maior taxa de desenvolvimento de insuficiência renal crónica. Em termos de terapia, o agregado 2 demora mais tempo a atingir o alvo _HbA1c com terapia oral máxima, o que significa que estes pacientes provavelmente não são bem tratáveis com terapia oral tripla, mas continuam a necessitar de insulina. Dados do estudo ADOPT publicados em 2019 [4] replicaram este agrupamento e mostraram que diferentes agrupamentos mostram respostas diferentes aos medicamentos (metformina, sulfonilureias, glitazonas). O aglomerado 2 responde muito bem às glitazonas, as sulfonilureias funcionam melhor no aglomerado 5. Tendo em conta estas descobertas, é necessário repensar para que o medicamento antidiabético adequado seja determinado com base em critérios fisiopatológicos, embora estes novos dados ainda não tenham sido incorporados nas actuais directrizes da EASD/ADA, disse o orador.

“Time in Range” – novo alvo na terapia da diabetes

O Dr. med. Jens Kröger do Centro DDG de Diabetologia de Hamburgo apresentou os resultados actuais sobre os sistemas de monitorização contínua da glucose (CGM) e o “Time in Range” (TIR) [5,12]. Com a prevalência crescente de sistemas de monitorização contínua da glucose (CGM e “Flash Glucose Monitoring”), o tempo no intervalo alvo (TIR) pode ser facilmente registado. Para além do _HbA1c, o TIR é uma informação adicional importante e relevante para os pacientes, para descrever a estabilidade do actual controlo da glucose como base para decisões terapêuticas que não estão ou estão apenas insuficientemente reflectidas no _HbA1c (Fig. 2). Por exemplo, não são possíveis afirmações sobre estabilidade ou variabilidade da glicose e hiper ou hipoglicémia relevante com base no _{valor de} HbA1c. Além disso, existe também um problema de enviesamento devido a influências independentes do glucose-independente (hemoglobinopatias, anemia, insuficiência renal, cirrose hepática, diferenças étnicas nas taxas de glicação, variação interindividual na sobrevivência dos eritrócitos, etc.) e alterações rápidas no controlo diário da glicemia não são reflectidas.

Os sistemas de CGM em tempo real (rt) representam um marco para os pacientes com diabetes de tipo 1 e tipo 2 no que diz respeito à gestão terapêutica na terapia intensiva com insulina e bomba de insulina. Os sistemas Isc (Isc)-CGM (dispositivo “Freestyle libre”) [5] são úteis no uso temporário no que diz respeito à intervenção no estilo de vida e optimização de medicamentos no campo da prevenção e medicação antidiabética oral na diabetes tipo 2. A utilização de sistemas de CGM levou a um melhor controlo dos _{níveis de glucose/valores} de _HbA1c, a uma redução da hipoglicemia e a uma limitação da variabilidade da glucose [5]. Uma redução significativa no tempo de hipoglicémia foi demonstrada no estudo IMPACT para a diabetes tipo 1 e no estudo REPLACE para a diabetes tipo 2 [6,7]. Programas estruturados de educação (SPECTRUM, flash) formam a base do sucesso da terapia da diabetes com sistemas de monitorização contínua da glucose [5,8].

Sistemas Híbridos de Circuito Fechado

O Dr. med. Elmar Jaeckel da Escola Médica de Hannover deu uma visão geral actual sobre o rtCGM em sistemas de ciclo fechado [9]. Um sistema de monitorização contínua da glucose (CGM) inclui três componentes: o sensor desgastável, o transmissor e o receptor [10]. Os dispositivos híbridos de ciclo fechado são mais um desenvolvimento baseado nisto: o sistema híbrido de ciclo fechado MiniMed 670G da Medtronic mede automaticamente os níveis de glicose no líquido adiposo subcutâneo e ajusta o fornecimento de insulina para corresponder aos níveis de glicose [11]. Nos EUA, este sistema tem sido aprovado para pessoas com 14 anos ou mais com diabetes tipo 1 desde 2016. “Híbrido” significa que ainda nem tudo funciona automaticamente, por exemplo, o paciente ainda tem de entrar na ingestão de hidratos de carbono durante as refeições. Além disso, é necessária uma determinação da glucose no sangue para calibração regular e a mudança do sensor e do conjunto de infusão. O sistema mede a concentração de glicose a intervalos de 5 minutos e fornece automaticamente uma dose de insulina ajustada ao valor ou interrompe o fornecimento de insulina. O sistema consiste num sensor que mede a concentração de glicose, uma bomba de insulina e um conjunto de infusão que liga a bomba ao corpo. Um smartphone ou dispositivo CGM separado não é necessário.

Para além de melhorar a qualidade de vida ao não ter de monitorizar manualmente a glicemia e administrar insulina a toda a hora, uma avaliação científica dos sistemas híbridos de ciclo fechado também mostrou efeitos glicémicos positivos [11]Uma redução no _HbA1c de 7,7% para 7,1% (adolescentes) e de 7,3% para 6,8% (adultos) e um aumento no TIR de 60,4% para 67,2% (adolescentes) e de 68,8% para 73,8% (adultos).

Os dados do mundo real a longo prazo ainda estão pendentes nesta fase, uma vez que estes são produtos tecnológicos relativamente novos. Até agora, estes ainda não alcançaram o controlo metabólico de um substituto biológico das células beta [9]. Também não há clareza conclusiva quanto à questão de qual paciente é o correcto para qual aplicação.

Fonte: DGIM 2019, Wiesbaden (D)

Literatura:

DGIM: Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, Clínica Médica IV, Hospital Universitário de Tübingen, apresentação de slides: Destaques Diabetologia: Subfenótipos de Diabetes Tipo 2 – Futuras Bases para Decisões Terapêuticas. 125. Congresso da Sociedade Alemã de Medicina Interna, Wiesbaden, 6 de Maio de 2019.
Thomas NJ, et al: Frequência e fenótipo da diabetes tipo 1 nas primeiras seis décadas de vida: uma análise de sobrevivência estratificada geneticamente do Biobank do Reino Unido. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6 (2): 122-129. www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30362-5/fulltext
Ahlqvist E, at al: Subgrupos novos de diabetes no adulto e a sua associação com os resultados: uma análise de agrupamento orientada por dados de seis variáveis. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2018; 6(5): 361-369.
Dennis JM, et al: Progressão da doença e resposta ao tratamento em subgrupos de diabetes de tipo 2, em comparação com modelos baseados em características clínicas simples: uma análise utilizando dados de ensaios clínicos. Lancet Diabetes & Endocrinologia 2019; 7(6): 442-451.
DGIM: Jens Kröger, MD, Especialista em Medicina Interna e Diabetologia/Diabetologista DDG, Centro de Diabetologia Hamburg Bergedorf, Apresentação de slides: Destaques Diabetologia: CGM e MGF. 125. Congresso da Sociedade Alemã de Medicina Interna, Wiesbaden, 6 de Maio de 2019.
Bolinder J, et al: Nova tecnologia de detecção do glucose-sensing e hipoglicémia na diabetes tipo 1: um ensaio controlado multicêntrico, não-marcado e randomizado. Lanceta. 2016; 388: 2254-2263. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31535-5. epub 2016 Set 12.
Haak T, et al: Flash Glucose-Sensing Technology as a Replacement for Blood Glucose Monitoring for the Management of Insulin-Treated Type 2 Diabetes: a Multicenter, Open-Label Randomized Controlled Trial. Diabetes Ther 2017; 8(1): 55-73. doi: 10.1007/s13300-016-0223-6. Epub 2016 Dez 20.
Centro de Diabetologia Bergedorf: formação CGM (Spectrum). www.diabeteszentrum-hamburg-ost.de/cgm_schulung_spectrum_de_254.html, último acesso 04.06.2019.
DGIM: Dr. E. Jaeckel, Departamento de Gastroenterologia, Hepatologia e Endocrinologia, Faculdade de Medicina de Hannover, apresentação de slides: Destaques Diabetologia: Perspectivas sobre a utilização do rtCGM em circuito fechado. 125. Congresso da Sociedade Alemã de Medicina Interna, Wiesbaden, 6 de Maio de 2019.
Klonoff DC, Ahn D, Drincic A: monitorização contínua da glucose: uma revisão da tecnologia e da utilização clínica. Clínica de Diabetes Res Pract 2017; 133: 178-192.
Garg SK, et al: Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2017; 19(3): 155-163. doi: 10.1089/dia.2016.0421. Epub 2017 Jan 30.
Danne T, et al: Time in Range. Novo alvo no tratamento de pessoas com diabetes mellitus. Relatório Alemão de Saúde Diabetes 2019; 201-207. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, último acesso 04.06.2019.
DDG: Declaração da Comissão de Diagnóstico Laboratorial em Diabetologia do DDG e DGKL Sobre a utilização do “Time in Range”: Alternativa ou suplemento útil ao HbA1c? www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, último acesso 04.06.2019.