Em que medida é que a compreensão biológica da doença ajuda a definir a terapia? Esta questão foi discutida no ASCO-GI em São Francisco no que diz respeito a possíveis opções de tratamento para o cancro gástrico. O HER2 em particular é um alvo bem validado que já foi declarado em vários estudos como sendo crucial para o sucesso da terapia. Outros alvos possíveis estão actualmente a ser explorados.
(ag) Yung-Jue Bang, MD, Seul, falou sobre as implicações da biologia da doença no tratamento do cancro gástrico metastásico. “Nos últimos 20 anos, embora a quimioterapia citotóxica da forma avançada tenha melhorado, o cancro gástrico continua a ser a segunda principal causa de morte por cancro a nível mundial, com a maior taxa de incidência na Ásia Oriental [1]. A sobrevivência global dos doentes com cancro gástrico avançado estagna aos dez a doze meses com quimioterapia citotóxica [2]”. A quimioterapia de primeira linha mais utilizada actualmente é a combinação de fluoropyrimidina e platina. Além disso, são acrescentadas antraciclinas ou taxanas em alguns países. Estudos da Fase III confirmaram o benefício da quimioterapia de segunda linha [3].
Melhoria dos conhecimentos biológicos
“Compreendemos cada vez melhor a biologia molecular do cancro do estômago. E é por isso que também descobrimos que esta forma de cancro pode e até deve ser dividida em vários subtipos se quisermos melhorar a terapia”, diz Bang. Os investigadores propõem cinco subgrupos diferentes: aqueles com um aumento de
- do “receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2” (HER2)
- do “fıbroblast receptor do factor de crescimento” (FGFR),
- do KRAS
- do “receptor do factor de crescimento epidérmico” (EGFR),
- do MET.
Os resultados foram confirmados por meio da chamada “aberração do número de cópia somática” (SCNA). Tais genes poderiam ser cruciais para o desenvolvimento de novos compostos-alvo.
Primeiro alvo validado: HER2
Dentro destes alvos moleculares, o HER2 é o primeiro a ser confirmado com sucesso. A eficácia do tratamento anti-HER2 foi investigada no chamado estudo ToGA. Concluiu que os doentes que recebiam trastuzumab e quimioterapia tinham uma sobrevida global significativamente mais longa do que os que recebiam apenas quimioterapia (13,8 vs. 11,1 meses, p=0,0046) [4]. O benefício foi maior nos doentes com tumores positivos HER2-IHC3 ou HER2-IHC2/FISH (11,8 vs. 16 meses). Por esta razão, a quimioterapia mais o trastuzumab é o padrão para pacientes com cancro gástrico HER2-positivo. Outros agentes que visam o HER2 estão também em desenvolvimento.
O Lapatinib em combinação com o paclitaxel na segunda linha mostrou uma sobrevivência global prolongada mas não significativa em comparação com o paclitaxel sozinho. Apenas no subgrupo HER2-IHC3-positivo os valores atingiram significância estatística (14,0 vs. 7,6 meses, p=0,0176) [5].
Sem sucesso com os tumores HER2-negativos?
“Infelizmente, o desenvolvimento de agentes alvo contra os carcinomas gástricos HER2-negativos não tem sido tão bem sucedido”, disse Bang. “Foi testada uma estratégia anti-angiogénica. No ensaio AVAGAST [6], bevacizumab, um anticorpo contra VEGF, foi adicionado à quimioterapia capecitabina/cisplatina na primeira linha e conseguiu um prolongamento da sobrevivência global, embora não estatisticamente significativo (12,1 vs. 10,1 meses apenas com quimioterapia, p=0,1002)”.
O ensaio REGARD mostrou um benefício de sobrevivência na segunda linha com o anticorpo ramucirumab (contra VEGFR2) em comparação com placebo (5,2 vs. 3,8 meses, p=0,047).
Os anticorpos que visam EGFR ou mTOR não conseguiram provar a sua superioridade até à data.
MET já é mais promissor como alvo: Num estudo aleatório da fase II [8], o rilotumumab, um anticorpo contra o “factor de crescimento hepatocitário” (HGF), foi adicionado à terapia com epirubicina, cisplatina, capecitabina (ECX). Embora a sobrevivência global não tenha sido significativamente prolongada, foi no subgrupo com expressão MET elevada (11,1 vs. 5,7 meses).
“Consequentemente, a investigação sobre biomarcadores preditivos e testes de diagnóstico válidos é crucial para o desenvolvimento bem sucedido de novos agentes-alvo”, conclui Bang.
Fonte: “Cancro Gástrico – Etiologia, Desenvolvimento e Implicações para a Terapia”, Sessão Geral 2 no ASCO GI – Simpósio sobre Cancros Gastrointestinais, 16-18 de Janeiro de 2014, São Francisco
Literatura:
- Jemal A, et al: Estatísticas globais do cancro. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69 -90. PMID: 21296855.
- Lordick F, et al: Quimioterapia óptima para o cancro gástrico avançado: existe um consenso global? Cancro gástrico. Epub 2013 Set 19. PMID: 24048758.
- Kang JH, et al: Quimioterapia de resgate para o cancro gástrico pré-tratado: um ensaio aleatório de fase III comparando a quimioterapia mais os melhores cuidados de apoio com os melhores cuidados de apoio apenas. J Clin Oncol 2012; 30: 1513-1518. Epub 2012 Mar 12. PMID: 22412140.
- Bang YJ, et al: Trastuzumab em combinação com quimioterapia versus quimioterapia apenas para o tratamento do cancro de junção gástrico ou gastro-esofágico avançado HER2-positivo (ToGA): uma fase 3, rótulo aberto, ensaio controlado aleatório. Lancet 2010; 376: 687- 697. Epub 2010 Aug 19. PMID: 20728210.
- Bang YJ, et al: Um estudo aleatório, aberto, fase III de lapatinibe em combinação com paclitaxel semanal versus paclitaxel semanal sozinho no tratamento de segunda linha do cancro gástrico avançado amplificado HER2 na população asiática: estudo Tytan. J Clin Oncol 2013; 30 (suppl 34; abstr 11).
- Ohtsu A, et al: Bevacizumab em combinação com quimioterapia como terapia de primeira linha no cancro gástrico avançado: um estudo fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. J Clin Oncol 2011; 29: 3968 -3976. Epub 2011 Aug 15. PMID: 21844504.
- Fuch CS, et al: monoterapia Ramucirumab para adenocarcinoma de junção gástrica ou gastro-esofágica avançada previamente tratada (REGARD): um ensaio internacional, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2013; S0140-6736: 61715-61719. PMID:24094768.
- Oliner KS, et al: Avaliação de biomarcadores de via MET num estudo fase II de rilotumumab ou placebo em combinação com epirubicina, cisplatina, e capecitabina em doentes com cancro de junção gástrico ou esofagogástrico localmente avançado ou metastásico. J Clin Oncol 2012; 30 (abstr 4005).
PRÁTICA DO GP 2014; 9(3): 45-46
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(3): 35-36
