Condições como a asma e rinite alérgica são comuns em mulheres em idade fértil e podem afectar até 30% deste grupo etário. O princípio do tratamento farmacológico é semelhante ao dos pacientes não grávidas do mesmo grupo de doenças. No entanto, para assegurar o melhor resultado para mãe e filho, o tratamento deve ser bem definido, uma vez que uma variedade de mudanças imunológicas ocorrem durante a gravidez que podem favorecer reacções de tipo 2 e exacerbar os fenótipos da doença.
As doenças alérgicas estão entre as doenças mais comuns nos países industrializados e afectam 18-30% das mulheres em idade fértil. Embora o risco de doenças alérgicas seja mais elevado nos homens durante a infância, ele desloca-se a favor das mulheres durante a adolescência. Em particular, a rinite alérgica, a asma, a dermatite atópica e as alergias alimentares são os principais fenótipos alérgicos. A asma na gravidez está associada a riscos perinatais acrescidos, tais como nascimento pré-termo, baixo peso à nascença e pré-eclâmpsia. Por conseguinte, o controlo adequado da doença e a educação dos doentes e dos prestadores de cuidados de saúde são cruciais para assegurar os melhores cuidados possíveis para a mãe e o filho.
Mudanças imunológicas
As mudanças imunológicas durante a gravidez proporcionam um equilíbrio coordenado entre uma defesa imunitária eficaz e uma modulação imunitária subtil específica para cada etapa da gravidez. Implantação, placentação, crescimento fetal e nascimento são processos diferentes que requerem um ambiente imunitário específico. Assim, a implantação e a colocação envolvem não só a criação de um processo pró-inflamatório local, mas também requerem a presença de células imunitárias. As células assassinas naturais (células NK) desempenham um papel importante. Interagem com auto-moléculas como o HLA-C e os seus padrões de reacção variam de inflamatórios a regulamentares. O crescimento e desenvolvimento fetal, por outro lado, requer um ambiente anti-inflamatório. O segundo trimestre, em particular, caracteriza-se por uma mudança para uma imunidade de tipo 2 e a promoção de mecanismos reguladores. As células T reguladoras (células Treg) desempenham um papel central na manutenção de um meio anti-inflamatório, controlando as respostas imunitárias contra os antigénios paternais e protegendo as células fetais da rejeição pelo sistema imunitário materno. No terceiro trimestre, com o início do trabalho de parto e parto, há uma mudança para um estado imunitário de tipo 1 mais inflamatório. O influxo de células imunitárias para o miométrio é crucial para promover a contracção do útero, o parto do bebé e a libertação da placenta.
Asma muito comum na gravidez
A asma descontrolada acarreta um risco acrescido tanto para a mãe como para o filho. Um controlo inadequado da doença está, portanto, associado a um risco aumentado de pré-eclâmpsia, cesariana, parto prematuro, baixo peso à nascença e crianças em menor idade gestacional. Em comparação com as mães não asmáticas, também aumenta o risco de asma precoce na descendência, que pode então tornar-se mais pronunciada. As alterações hormonais, imunológicas e fisiológicas durante a gravidez são responsáveis pelo curso diferente da doença. As hormonas sexuais tais como estrogénios, progesterona e prostaglandina E têm efeitos broncodilatadores, enquanto hormonas como a prostaglandina F promovem a broncoconstrição. As alterações imunológicas durante a gravidez que exacerbam os fenómenos de tipo 2 e promovem a inflamação das vias aéreas são factores críticos a considerar. A adaptação da resposta imunitária também aumenta a susceptibilidade a infecções respiratórias virais em mulheres grávidas, que são os desencadeadores mais comuns de exacerbações da asma. Como a asma em idade fértil é predominantemente desencadeada por mecanismos do tipo 2, o deslocamento relativo do tipo 2 durante um período prolongado de gravidez pode contribuir para o agravamento do controlo da asma num grupo de pacientes. Assim, o controlo e os sintomas da asma podem mudar durante a gravidez. Além disso, as alterações fisiológicas relacionadas com a gravidez podem contribuir para um controlo deficiente da doença em pacientes grávidas. Por exemplo, o aumento do volume de sangue, tecido adiposo, rinite e edema durante a gravidez pode contribuir para o estreitamento das vias respiratórias superiores. A doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE) é também comum devido à redução do tónus esofágico e da motilidade gástrica em mulheres grávidas. Cerca de 65% das mulheres grávidas com asma também têm rinite, que pode ser alérgica ou não alérgica. A síndrome da apneia obstrutiva do sono (OSAS) é também frequentemente subdiagnosticada durante a gravidez e pode ser uma razão para um controlo deficiente da asma.
A avaliação destas doenças concomitantes antes e durante a gravidez tem o potencial de estratégias preventivas para melhorar a saúde materna e infantil. Aqui, os objectivos do tratamento da asma na gravidez são idênticos aos da população não grávida: controlo do risco e redução dos sintomas. Recomenda-se uma abordagem passo a passo, como descrito, por exemplo, nas directrizes da GINA. Os medicamentos mais utilizados são os beta-agonistas inalatórios de curta duração (SABA), corticosteróides inalatórios (ICS), beta-agonistas inalatórios de longa duração (LABA), antagonistas dos receptores do leucotrieno (LTRA), brometo de tiotrópio inalatório, esteróides orais (OCS) e biólogos.
As exacerbações da asma são um problema significativo
Os factores de risco para a asma descontrolada ou exacerbações durante a gravidez incluem a não aderência a medicamentos inalados com corticosteróides, funções pulmonares preexistentes deficientes, asma grave antes da gravidez, tabagismo e obesidade. A participação num programa de tratamento da asma com monitorização regular da doença, actividade e reavaliação do uso e técnicas inalatórias, leva a uma melhor aderência à medicação e autogestão da asma. As exacerbações da asma durante a gravidez estão associadas a um maior risco de hipertensão relacionada com a gravidez, cesariana, baixo peso à nascença e parto prematuro. A maioria das exacerbações ocorre no segundo e início do terceiro trimestre, com sintomas relacionados com a asma a diminuírem nas últimas semanas de gravidez. As exacerbações da asma durante o parto são raras. O tratamento das exacerbações que requerem admissão de emergência é semelhante ao dos asmáticos não grávidos, com especial atenção para uma oxigenação adequada. O tratamento da asma com base na inflamação através de esteróides inalados reduz as exacerbações e pode também melhorar os resultados da gravidez.
Rinite alérgica e crónica
Tanto a rinite alérgica devido a hiperaemia como o edema da mucosa nasal e a rinossinusite crónica com pólipos nasais (CRSwNP) podem agravar-se durante a gravidez. Portanto, o tratamento cuidadoso é crucial para evitar exacerbações da asma. Basicamente, o tratamento durante a gravidez é semelhante ao tratamento da população não grávida. Os passos mais importantes são evitar os estímulos e o tratamento com medicação apropriada: Corticosteróides nasais e anti-histamínicos e suas combinações e anti-histamínicos orais. Para o CRSwNP, também pode ser considerada terapia adicional com produtos biológicos.
Tratamento antialérgico durante a gravidez
Os anti-histamínicos são frequentemente prescritos para várias indicações durante a gravidez. Os anti-histamínicos não sedativos de segunda geração são recomendados para tratamento. Os anti-histamínicos de primeira geração (anti-histamínicos H1) como a clorfeniramina, difenidramina, hidroxizina e cetofeno não são adequados para o tratamento da rinite alérgica devido ao seu perfil de segurança independente da gravidez. No entanto, no caso de prescrição, não foi notificada qualquer taxa aumentada de malformações congénitas. Para os anti-histamínicos de primeira geração, a clorfeniramina foi recomendada como o agente de primeira linha. Os medicamentos de eleição para os anti-histamínicos H1 de segunda geração, com propriedades menos sedantes, são a cetirizina e a loratadina.
Os antagonistas dos receptores de leucotrieno (LTRAs) montelukast e zafirlukast são prescritos para o controlo da asma e a terapia de manutenção. Estudos não mostraram associação com grandes malformações congénitas ou resultados perinatais adversos. Contudo, dados os dados limitados, os LTRAs só devem ser considerados como terapia de segunda linha durante a gravidez se as opções de tratamento mais bem testadas falharem.
De acordo com a Declaração da Task Force ESR/TSANZ 2020, a teofilina é compatível com a gravidez. No entanto, é apenas uma alternativa e não deve ser um tratamento adicional preferido para a asma durante a gravidez.
Um ensaio aleatório controlado da segurança da imunoterapia sublingual na gravidez e vários estudos retrospectivos demonstraram que a terapia de manutenção durante a gravidez não conduz a resultados desfavoráveis. No entanto, devido à falta de dados e ao risco existente, embora muito raro, de anafilaxia associada ao tratamento, deve ser evitado o início de imunoterapias específicas dos alergénios ou etapas de aumento da dose durante a gravidez. No caso de uma alergia ao himenóptero, a decisão deve ser tomada individualmente e a relação risco-benefício discutida com o doente. Se bem tolerada e eficaz, a imunoterapia alergénica pode ser continuada durante a gravidez.
Se as abordagens convencionais de tratamento da asma forem mal toleradas ou ineficazes, os biólogos podem ser considerados para fenótipos moderados a graves da asma. Os biólogos actualmente aprovados para o tratamento de doenças alérgicas são os isótipos IgG1 (omalizumab, benralizumab e mepolizumab) ou IgG4 (dupilumab e reslizumab). Devido ao transporte placentário, os níveis de IgG maternais do respectivo isótipo aumentam na circulação fetal após a semana 13. As concentrações atingem 50% nas semanas 28-32 e podem exceder os níveis maternos após a semana 35. Os níveis exactos de IgG de um feto dependem dos níveis de IgG da mãe. Por este motivo, a continuação ou descontinuação da biologia durante a gravidez deve ser feita pesando a relação risco-benefício do bem-estar materno e fetal.
Para além da asma tipo 2, o dupilumabe é aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA) para dermatite atópica e rinossinusite crónica com pólipos nasais. Dupilumab é um anticorpo isotipo IgG4 e é dirigido contra o anticorpo anti-IL-4Ralpha. A EMA sublinha que as mulheres devem ser avisadas de que os potenciais benefícios da exposição biológica durante a gravidez devem ser ponderados em relação aos riscos para o feto.
Imunossupressores
A ciclosporina pode ser considerada como terapia de primeira linha quando é necessário um tratamento a longo prazo para o controlo de doenças. Estudos não demonstraram um aumento da taxa de malformações congénitas. Os resultados adversos da gravidez, tais como atraso no crescimento fetal, prematuridade ou pré-eclâmpsia estão mais provavelmente relacionados com a doença subjacente da mãe do que com a terapia medicamentosa. Ainda é recomendado monitorizar a tensão arterial e a função renal da mãe. Segundo a ETFAD, a azatioprina pode ser continuada se tiver sido iniciada antes da gravidez. Com base nos dados disponíveis, não há provas de que a exposição à azatioprina esteja associada a uma maior incidência de malformações congénitas. Contudo, é de notar que a maioria dos relatos de azatioprina envolve mulheres com doenças inflamatórias auto-imunes/crónicas subjacentes que podem afectar os resultados da gravidez.
Os corticosteróides são utilizados para uma variedade de condições crónicas durante a gravidez, incluindo doenças alérgicas. Em geral, os corticosteróides passam através da placenta; a extensão das concentrações no feto pode variar dependendo do metabolismo da mãe e na placenta. Tanto estudos humanos como animais sugerem taxas aumentadas de fenda palatina, nascimento pré-termo, baixo peso à nascença, natimorto, pré-eclâmpsia e diabetes gestacional. A gravidade da doença materna subjacente e a inflamação são factores de confusão importantes que devem ser considerados ao interpretar estes resultados. Foi realizada uma meta-análise para investigar a associação entre o uso de corticosteróides maternos e fissuras orofaciais. Os resultados mostraram que mesmo que o uso de corticosteróides durante o primeiro trimestre esteja de facto associado a lábio leporino sem ou com palato fendido, o risco absoluto permanece muito baixo (risco de base 1/1000, gravidezes expostas 1,2/1000). Uma vez que a formação do palato está completa até à 12ª semana de vida do feto, não há risco de anomalias se a terapia for dada mais tarde.
Se outras opções de tratamento falharem, os corticosteróides sistémicos são utilizados como terapia de manutenção para tratar a asma grave na gravidez. São indicados ciclos curtos para tratar as exacerbações durante a gravidez. O risco aumentado de doenças não tratadas, exacerbações recorrentes e mortalidade materna e fetal associada deve ser ponderado contra os riscos potencialmente maiores dos medicamentos para a mãe e para o feto.
Beta-agonistas inalados e corticosteróides inalados
O tratamento com albuterol/salbutamol é considerado seguro, tendo em conta os dados actuais. Poucos estudos indicaram um risco acrescido de malformações associadas à exposição aos beta-agonistas. As associações relatadas podem também resultar da gravidade da asma materna e da hipoxia fetal associada ou apenas do acaso, em vez do uso específico de medicamentos. Espera-se que os beta-agonistas de acção prolongada tenham um perfil de segurança semelhante ao albuterol/salbutamol devido a farmacologia e toxicologia semelhantes.
Corticosteróides nasais
Os dados de segurança sobre pulverizações nasais de corticosteróides (ICS) não mostram um risco acrescido para a mãe e o filho, especialmente para a budesonida, que pode ser considerada o agente de primeira escolha para uso nasal. Além disso, os dados globais limitados sobre a segurança dos corticosteróides intranasais não indicam um risco acrescido de malformações congénitas, especialmente fissuras orais, durante a gravidez. Budesonida, ciclesonida, fluticasona e mometasona são assim consideradas provavelmente seguras. Com base em dados animais, a utilização de anti-histamínicos nasais como a olopatadina ou azelastina não deverá aumentar o risco de anomalias congénitas; no entanto, não existem actualmente dados humanos disponíveis.
Tratamento tópico
A absorção sistémica ocorre após a aplicação tópica de corticosteróides, especialmente quando aplicados em áreas maiores de pele inflamada ou lesionada. Uma revisão da Cochrane avaliou a segurança da exposição a corticosteróides tópicos durante a gravidez e não relatou nenhum risco acrescido de malformações. Portanto, se forem necessários corticosteróides tópicos mais fortes, a exposição deve ser limitada a um curto período de tempo. A recomendação actual é que os corticosteróides tópicos leves a moderados são a primeira escolha em relação aos corticosteróides fortes a muito fortes.
Não estão disponíveis estudos sobre a utilização de inibidores tópicos de calcineurina (CNI) em mulheres grávidas. Os dados publicados sobre tacrolimus orais não indicam um risco acrescido de malformações congénitas graves para além do risco de base na população em geral. A biodisponibilidade do tacrolimus tópico é baixa e, devido ao grande tamanho do tacrolimus, a absorção sistémica é muito baixa (0/1-0,03%). Por conseguinte, só se espera uma baixa absorção das formas de dosagem tópicas, o que não deve afectar o feto. A ETFAD recomenda que se justifique a utilização de CNIs tópicos durante a gravidez com base nos resultados conhecidos após a administração oral. Semelhante ao tacrolimus, a absorção sistémica também é baixa com o pimecrolimus. Os dados sobre a exposição ao pimecrolimus durante a gravidez são demasiado limitados para avaliar a segurança da sua utilização durante a gravidez. E os dados sobre o inibidor tópico de fosfodiesterase-4 (inibidor de PDE-4) crisaborol são também demasiado limitados, pelo que não se recomenda a sua utilização antes da concepção ou durante a gravidez.
Drogas contraindicadas na gravidez
O metotrexato é um antagonista do ácido fólico e inibe a dihidrofolato redutase. Está associado a malformações congénitas em crianças. Anomalias craniofaciais (hidrocefalia, meningoencefalocele, anencefalia, craniostenose parietal, lábio e/ou palato fendido, hipo ou retrognatia), defeitos nos membros (sindactilia, pé torto), retardamento do crescimento intra-uterino e retardamento mental foram relatados após a utilização de metotrexato. Os dados sobre contracepção após exposição acidental em doses baixas mostraram um risco variável; por conseguinte, deve ser tomada uma decisão conjunta informada. O metotrexato está contra-indicado durante a gravidez e várias recomendações contraceptivas foram propostas. Em resumo, a ETFAD declara: “A EFTAD reconhece a discrepância entre as recomendações EULAR/EADV/EDF (1 a 3 meses antes da data de concepção desejada) e o rótulo EMA (período de espera de 6 meses) e recomenda a interrupção da terapia 6 meses antes da data de concepção desejada na ausência de orientação local/nacional”.
O micofenolato mofetil é um inibidor da síntese de purina. As malformações mais comuns descritas em relação ao micofenolato são: Desenvolvimento anormal do ouvido, fendas faciais, defeitos oculares, esqueléticos e cardíacos. Foram também relatadas taxas crescentes de aborto espontâneo e nascimento prematuro em mulheres expostas ao micofenolato mofetil. O micofenolato mofetil é teratogénico, estritamente contra-indicado na gravidez e o tratamento deve ser interrompido pelo menos três meses antes da concepção planeada. Por conseguinte, as mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre a teratogenicidade da droga. Portanto, se as mulheres estão a planear uma gravidez, o micofenolato mofetil não deve ser prescrito por prestadores de cuidados de saúde.
Literatura:
- Pfaller B, et al: Gestão de doenças alérgicas na gravidez. European Journal of Allergy and Clinical Immunology 2021; https://doi.org/10.1111/all.15063.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2022; 4(2): 26-28
