O álcool é de longe a substância psicoactiva mais comummente consumida em todo o mundo – muitas vezes com consequências fatais para a saúde. Recentemente, os paradigmas de longa data para o tratamento de pacientes alcoólicos têm sido abalados. As possibilidades actuais para a terapia do alcoolismo foram apresentadas no congresso do “European College of Neuropsychopharmacology” (ENCP, 18-21 de Outubro de 2014) em Berlim.
(mw) Porque é que mais de dois mil milhões de pessoas em todo o mundo procuram o álcool, apesar do conhecimento dos riscos para a saúde, não é tão fácil de entender em primeiro lugar. Um olhar sobre os nossos antepassados oferece possíveis explicações, diz o Prof. Dr. med. Rainer Spanagel do Instituto Central para a Saúde Mental em Mannheim. O álcool em frutos demasiado maduros já era uma importante fonte de nutrientes para os nossos antepassados primatas, devido ao seu elevado teor de açúcar. Com baixa disponibilidade na natureza, a preferência pelo álcool e um sentido aguçado para encontrar fontes de álcool têm sido, desde há muito, uma importante vantagem de selecção.
Só há 9000 anos – com o desenvolvimento da arte de fabricar cerveja – é que as pessoas começaram a produzir elas próprias bebidas alcoólicas. O perigo de intoxicação associado ainda não teve qualquer influência no processo evolutivo devido ao período de tempo demasiado curto. O consumo excessivo de álcool pelos seres humanos é assim uma “ressaca” evolutiva, disse o médico toxicodependente.
O Disulfiram como primeira abordagem farmacológica contra o vício do álcool
Início do No século XIX, o consumo excessivo de álcool foi descrito pela primeira vez como uma doença do cérebro. Mas demorou até o século XX, até com a introdução do disulfiram (Antabus
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), a primeira terapia farmacológica para o tratamento da dependência do álcool chegou ao mercado. O mecanismo de acção descoberto acidentalmente é tão simples quanto eficaz: o disulfiram inibe a aldeído desidrogenase, o que significa que o consumo simultâneo de álcool causa sintomas muito desagradáveis como náuseas, dores de cabeça e palpitações. Todos os outros medicamentos actualmente disponíveis, tais como acamprosato, naltrexona e nalmefeno, actuam mais como “substâncias anti-craving” e, portanto, têm um mecanismo de acção completamente diferente.
Acamprosato – cálcio como o verdadeiro ingrediente activo?
Pensa-se que o acamprosato (acetil homotaurinato de cálcio) amortece o estado hiperglutaminérgico do alcoólico. Numa tentativa de melhorar a biodisponibilidade relativamente pobre da preparação, a molécula foi alterada para ser um sal de sódio em vez de um sal de cálcio. Embora isto tenha levado a um aumento significativo dos níveis de soro em ratos, também levou à perda de eficácia. Foi também demonstrado que os níveis de cálcio plasmáticos estão associados ao tempo para a primeira bebida e recaídas graves em alcoólicos. Pode, portanto, ser que o cálcio seja o verdadeiro ingrediente activo do acamprosato, disse o Prof. Spanagel.
Que papel desempenham os receptores de opiáceos?
Também pode ter de se repensar em relação à naltrexona, diz o perito. A ideia anterior de que o consumo de álcool leva a uma maior libertação de opióides endógenos e a activação associada do receptor μ-opioide (μ-OR) leva a uma maior libertação de dopamina pode ser uma simplificação excessiva. Por exemplo, estudos post-mortem em alcoólicos e sujeitos de controlo mostraram que μ-OR são mais susceptíveis de serem desregulamentados no alcoolismo e a baixa densidade no striatum está associada a uma dependência alcoólica particularmente severa. Isto também foi confirmado num estudo prospectivo [11C]carfentanil PET em pessoas com dependência do álcool – aqui a baixa densidade μ-OR foi associada a um aumento do risco de recaída.
Mas como é que isto se encaixa no presumível mecanismo de acção da naltrexona, que bloqueia os receptores opiáceos? Parece que a redução da actividade de β-arrestin em alcoólicos favorece a conversão para um acoplado de proteína G μ-OR com sinalização reforçada. Isto é especialmente verdade em pessoas com um polimorfismo específico no receptor opióide (alelo A118G). Os transportadores respondem mais fortemente aos estímulos do álcool e reagem ao consumo de álcool com uma maior resposta de recompensa e uma maior libertação de dopamina. Os transportadores do alelo G mostram um efeito terapêutico significativamente mais forte da naltrexona.
Nalmefene – redução do consumo de álcool como objectivo terapêutico
Com a introdução do nalmefeno, o paradigma anteriormente válido de que só a abstinência absoluta do álcool pode ser o objectivo da terapia para alcoólicos foi quebrado. Foi demonstrado que tomar o nalmefeno conforme necessário pode reduzir significativamente o número de dias de grande consumo, bem como o consumo total de álcool. O Nalmefeno também visa o receptor de opiáceos e mostra uma maior eficácia nos portadores de alelos G.
Estimulação profunda do cérebro como alternativa?
A estimulação profunda do cérebro (DBS) tem vindo recentemente a ser focalizada como outra abordagem terapêutica possível. No entanto, o Prof. Spanagel duvidava que isto fosse particularmente adequado para toxicodependentes. Ao decidir entre uma bebida e a colocação do estimulador, é provável que a escolha seja a favor da bebida com demasiada frequência. Além disso, antes de realizar estudos maiores em humanos, deve-se primeiro ter a certeza de que se encontrou de facto a estrutura cerebral certa para a estimulação. Nas primeiras experiências com ratos dependentes de álcool, estes reagiram em parte com uma intensificação do comportamento viciante.
Um ponto de partida completamente novo e promissor poderia ser os receptores de glutamato do tipo mGluR2. A desregulamentação destes receptores na região pré-frontal é um marcador de comportamento viciante. Em ratos dependentes de álcool, a restauração dos níveis normais de mGluR2 com um agonista apropriado foi acompanhada de uma normalização do consumo excessivo de álcool.
Fonte: 27º Congresso do “European College of Neuropsychopharmacology” (ENCP), 18-21 de Outubro de 2014, Berlim
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2014; 12(6): 50-51
