O inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4), que foi aprovado para esta indicação desde o ano passado, reduz persistentemente tanto o número de úlceras orais como a dor associada. Globalmente, o tratamento Apremilast está associado a uma melhoria significativa na qualidade de vida dos doentes com síndrome de Behçet. No entanto, a diferenciação diagnóstica diferencial das afetas de outras causas revela-se, por vezes, um desafio. Na reunião anual do SGDV deste ano, dois peritos resumiram o estado actual dos conhecimentos e a sua experiência clínica num simpósio interdisciplinar.
A doença de Behçet (sinónimo: Síndrome de Behçet) é uma vasculite progressiva que pode levar a graves complicações multissistémicas se não for tratada. Quase todos os doentes sofrem de úlceras orais recorrentes e dolorosas no decurso da doença, que estão associadas a uma qualidade de vida reduzida [1]. Prof. Peter Villiger, Reumatologista, Centro Médico de Monbijou, Berna e Prof. Nikhil Yawalkar, Director Médico Adjunto, Berna. O Chefe de Dermatologia, Inselspital Bern, falou no Congresso Anual do SGDV sobre epidemiologia, características clínicas e diagnóstico diferencial desta doença rara e apresentou factos actuais sobre o apremilast (Otezla®) – a primeira e até agora única terapia de sistema disponível na Suíça para o tratamento da afta oral na doença de Behçet(caixa) [2].*
*Especificamente relacionado com o rótulo dos medicamentos, a partir de Junho de 2020. Texto com indicação completa: Otezla® é indicado para o tratamento de úlceras orais persistentes associadas à doença de Behçet em pacientes adultos que tiveram uma resposta inadequada à terapia tópica [2].
M. Behçet está difundido ao longo da Rota da Seda
A doença de Behçet é mais comum desde o Mediterrâneo até à China, diz o Prof. Na Turquia, por exemplo, a prevalência é de 370 por 100 000 habitantes [1], enquanto os números correspondentes na Alemanha são 2,26-4,87 [3]. Na Suíça, a prevalência é estimada em 4,03 por 100 000 habitantes [4]. Este é o resultado da extrapolação de um estudo de Berna com 60 pacientes de Behçet. Com 19,54%, os imigrantes de países de alta prevalência foram afectados significativamente mais frequentemente. As causas da doença de Behçet são desconhecidas. (Auto-)imunológico e viral ou desencadeadores bacterianos são assumidos e suspeita-se de uma associação com o alelo do antigénio leucocitário humano B51 (HLAB51).
Úlceras orais como a manifestação mais frequente da síndrome de Behçet
Num estudo de coorte com 428 doentes, as úlceras orais estavam presentes em 100% dos participantes no estudo, 95% sofriam de úlceras genitais e 83% eram afectadas por lesões papulopustulares. Uma vez que a afótese oral pode ter numerosas outras causas, existe frequentemente um “atraso diagnóstico”. Numa análise publicada em 2019, a latência de diagnóstico desde a ocorrência de úlceras orais até à classificação diagnóstica como doença de Behçet era uma mediana de oito anos, salientou o Prof. Villiger [4]. No sistema de classificação dos Critérios Internacionais para a Doença de Behçet (ICBD), a presença dos seguintes sintomas é avaliada utilizando um sistema de pontos(Tabela 1): Aftaa oral, afta genital, lesões cutâneas, sintomas oculares, queixas neurológicas, manifestações vasculares, teste de patogenia positivo [5]. O Prof. Yawalkar elaborou alguns dos principais sintomas [1]:
- Na maioria dos pacientes de Behçet, a primeira manifestação são úlceras orais. Estes são afetas recorrentes, dolorosas e muitas vezes múltiplas, de forma irregular, de diâmetros variáveis. A mucosa bucal, língua, palato mole ou orofaringe são frequentemente afectados. Grandes lesões por vezes cicatrizadas.
- As úlceras genitais na doença de Behçet são também recorrentes, geralmente lesões afetas maiores e dolorosas, com uma margem de úlcera nitidamente demarcada e uma aparência perfurada. O risco de cicatrizes é elevado. Nos homens, há normalmente o envolvimento do escroto. Nas fêmeas, a região labial é frequentemente afectada, ocasionalmente também a vagina e o períneo.
- 50-80% dos doentes com doença de Behçet desenvolvem lesões cutâneas: lesões inflamatórias papulopustulares, pseudofoliculite, eritemanodose, síndrome de Sweet ou lesões semelhantes a P. gangrenosum ou úlceras extragenitais ou lesões vasculíticas cutâneas [1,6].
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Em 33-62% dos pacientes de Behçet, há um achado positivo de patogenia, caracterizado pela formação de uma pápula/pústula de 2 mm de diâmetro no prazo de 24-48 horas. Uma picada na pele (3 punções) com agulhas de 20-24 calibre pode ser utilizada para realizar o teste [1,6].
Diferenciação de diagnóstico diferencial do RAS
A distinção entre as úlceras orais na doença de Behçet e a estomatite recorrente crónica da afitose (RAS) pode ser difícil, diz o Prof. Yawalkar. RAS é um diagnóstico de exclusão quando nenhuma doença sistémica subjacente pode ser identificada. Aphthae crónica recorrente ocorre em três formas morfológicas clínicas [7].
- Afthae oral de tipo menor (diâmetro <1 cm): estas representam 80-90% de todas as afthae recorrentes e normalmente curam espontaneamente após 7-14 dias, geralmente sem cicatrizes. A mucosa na zona dos lábios e bochechas ou na zona frontal do chão da boca é frequentemente afectada.
- Grandes aphthae orais do tipo maior (Sutton) (1-3 cm de diâmetro): são mais dolorosas, frequentemente mais profundamente induzidas com uma margem elevada, pseudomembranas esbranquiçadas-amareladas e um quintal eritematoso. Os locais típicos são lábios, mucosa bucal, língua, palato mole ou orofaringe. Representam cerca de 10% das afetas benignas recorrentes, persistem durante 2-6 semanas, raramente por mais tempo. Em cerca de 64% das afetas do tipo maior, as cicatrizes podem desenvolver-se após a cura.
- Herpetiforme aphthae (2-3 mm de diâmetro): considerada altamente dolorosa, mais comum nas fêmeas e geralmente curada em 10 dias. Podem ocorrer em números de até 100, confluentes em placas erosivas maiores e normalmente curam-se sem cicatrizes. Qualquer localização na boca pode ser afectada.
Doença de Behçet: alívio significativo da afótese oral com apremilast
Para o tratamento de úlceras orais persistentes associadas à doença de Behçet em pacientes adultos que não responderam adequadamente à terapia tópica, uma opção de terapia sistémica, apremilast (Otezla®), está disponível na Suíça pela primeira vez desde o ano passado [2]. Esta opção de tratamento, que está ancorada na orientação da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR), permite uma diminuição estável do número de lesões de úlceras orais com uma redução simultânea da dor [8]. A extensão da aprovação do apremilast baseia-se, entre outras coisas, nos dados do estudo RELIEF fase III aleatorizado e controlado por placebo com 207 pacientes com Morbus Behçet [9]:
- O tratamento com 30 mg de apremilast duas vezes por dia resultou numa redução significativa do número de úlceras orais na semana 12 (AUC†) 129,5 vs 221,1; p<0,0001) [9,10]. Isto é de grande relevância clínica, diz o Prof. Villiger. O rápido início da acção do apremilast também deve ser realçado: o efeito clínico completo do tratamento manifestou-se após apenas 1-2 semanas. Cerca de metade das pessoas com a doença de Bekhcet (56,7%) mostraram cura completa das úlceras orais após 12 semanas com Otezla® [9]. Após o antigo braço placebo ter sido também tratado com Otezla® no seguimento subsequente até à semana 64, o número de úlceras também foi reduzido para uma média de uma em poucas semanas, e o efeito do tratamento foi mantido até à semana 64(fig. 1) [10]. Após a interrupção da terapia, as úlceras recorreram [10].
- O ponto final secundário mais importante foi a redução da dor durante o tratamento. Houve uma redução maciça da dor no grupo do verum. Isto provou ser significativo após apenas uma semana de tratamento apremilast e persistiu durante todo o período terapêutico [10].
Foi observada uma resposta completa ao tratamento em mais de metade dos participantes do estudo tratados com apremilhos durante o período de tratamento de 64 semanas [10]. Em resumo, o apremilast é uma opção de tratamento muito potente com um efeito terapêutico rápido e duradouro com tratamento contínuo, diz o Prof Villiger. A dose padrão é conhecida pelas indicações de artrite psoriásica e psoriática, e o perfil de segurança benéfico está bem documentado [2,9].
Este artigo foi escrito com o apoio financeiro da Amgen Switzerland AG.
Literatura:
Prática da Dermatologia; 2021 31(5): 22-24.
