Um diagnóstico de exclusão com muitas opções de tratamento

A imunotrombocitopenia (ITP) é uma doença auto-imune que pode ser observada frequentemente na infância e adolescência, bem como em pessoas com mais de 60 anos de idade. É um diagnóstico de exclusão. Especialmente os níveis muito baixos de plaquetas estão associados ao aumento da morbilidade e mortalidade. A terapia é portanto recomendada no caso de valores de plaquetas <30 G/l (no caso de hemorragia ou risco de hemorragia [por exemplo, em doentes que tomam ^Aspirina®] também a valores superiores) ou no caso de uma queda rápida das plaquetas. Antes de serem tomadas medidas específicas, os medicamentos que influenciam a coagulação devem ser descontinuados (por exemplo, os AINE). Em novos diagnósticos de PTI em adultos sem causas secundárias e sem hemorragias graves, a terapia de primeira linha com esteróides é a prioridade. As imunoglobulinas são principalmente utilizadas em casos de contagem de plaquetas muito baixa e/ou hemorragia significativa. Mas têm apenas um efeito a curto prazo. As plaquetas só devem ser utilizadas em casos excepcionais de hemorragia com risco de vida. Na segunda linha, o tratamento é individualizado. As opções variam desde a esplenectomia ao rituximab, que não tem autorização de comercialização na Suíça para esta indicação, até aos agonistas trombopoietina eltrombopag e romiplostim.

A imunotrombocitopenia (ITP) costumava ser chamada púrpura trombocitopénica idiopática ou doença de Werlhof. No entanto, o termo imunotrombocitopenia deve ser usado de modo geral hoje em dia, uma vez que representa melhor a patogénese. O PTI é uma doença auto-imune que tem uma incidência de 20-100/milhões/ano, dependendo das fontes [1,2]. A grande dispersão tem muito provavelmente a ver com o facto de o PTI ser um diagnóstico de exclusão e, portanto, dependendo da extensão do trabalho, nem todas as causas secundárias foram detectadas. Geralmente, é necessário um valor de plaqueta <100 G/l para o diagnóstico [3].

A doença tem dois picos de idade. Um está na infância e adolescência, o outro em pessoas com mais de 60 anos. O ITP realiza um curso crónico em cerca de um terço das crianças, enquanto que nos adultos deve ser esperado um curso crónico em dois terços. De acordo com a duração da doença, falamos de PTI recentemente diagnosticado (se o curso da doença for inferior a três meses), PTI persistente (se o curso da doença for entre três e doze meses) e PTI crónico (se o curso da doença for superior a doze meses). Dependendo se uma doença concomitante associada ao PTI pode ser encontrada no trabalho, fala-se de PTI secundário ou, na ausência de tal doença, de PTI primário.

Clarificação da trombocitopenia

O ITP é um diagnóstico de exclusão, pelo que devem ser excluídas outras causas de baixos níveis de plaquetas. O quadro 1 fornece uma visão geral do diagnóstico diferencial de trombocitopenia. Na trombocitopenia isolada, o primeiro passo é excluir a pseudotrombocitopenia. Clinicamente, estes pacientes não apresentam qualquer hemorragia, apesar dos níveis de plaquetas severamente reduzidos. O diagnóstico pode ser feito microscopicamente e a contagem de plaquetas a partir do sangue citrato é quase sempre normal.

Se for evidente que a trombocitopenia não é apenas um fenómeno laboratorial, é geralmente aconselhável realizar uma clarificação mais ou menos padronizada e um exame laboratorial (tab. 2).

Por um lado, a clarificação visa reconhecer formas secundárias e, por outro lado, detectar outras perturbações de coagulação que aumentam ainda mais o risco de hemorragia. Evidentemente, é recomendado um exame clínico geral. No entanto, deve ser dada especial atenção aos sinais de hemorragia, linfadenopatia, esplenomegalia e alterações hepáticas. Na infância, também se deve prestar atenção às mudanças no contexto das perturbações congénitas de síndromes [4]. Muitas vezes, uma história familiar positiva de trombopenia é também encontrada em doenças congénitas. A fim de evitar tratamentos incorrectos, este ponto deve ser objecto de grande atenção, especialmente nos pacientes mais jovens.

É também importante tomar um historial preciso da medicação [5]. Medicamentos comuns como o paracetamol ou a piperacilina já foram ligados ao ITP [5]. A exposição à heparina deve ser sempre activamente excluída, uma vez que a trombocitopenia induzida pela heparina está associada a elevada morbilidade e mortalidade e pode ocorrer mesmo dias após a última breve exposição à heparina [6]. A trombocitopenia induzida pela heparina é tratada de forma diferente da ITP como uma condição protrombogénica.

A ocorrência de PTI após as vacinações também pode ser observada frequentemente e é particularmente bem conhecida com a vacinação MMR (sarampo, papeira, rubéola) [7]. Uma vez que existe praticamente sempre uma cura espontânea no decurso da doença e a taxa de PTI é mais elevada no caso de infecção normal com estes agentes patogénicos, esta ligação não é uma desculpa para passar sem vacinações. Além disso, as vacinas não são contra-indicadas no caso de um historial de PTI. Se alguém estiver prestes a receber uma segunda vacinação após, por exemplo, uma ITP induzida por MMR, recomenda-se uma determinação do título de vacinação a fim de determinar o procedimento posterior [8].

Risco e sintomas de ITP

O perigo de ITP é a hemorragia. Foi demonstrada uma correlação entre o ITP e a esperança de vida [9]. Os níveis muito baixos de plaquetas, em particular, estão associados ao aumento da morbilidade e mortalidade [10]. Recomenda-se portanto o tratamento para níveis de plaquetas <30 G/l (em caso de hemorragia ou risco acrescido de hemorragia, por exemplo, em caso de medicação necessária [por exemplo, Aspirin®, ^Marcoumar®], também para níveis mais elevados) ou em caso de queda rápida de plaquetas [8].

Para além da hemorragia óbvia, estudos realizados nos últimos anos também demonstraram fadiga geral como sinal de ITP. Se este cansaço pode ser explicado apenas pela actividade deficiente do sistema imunitário ou é uma consequência do stress psicológico causado por uma potencial hemorragia não pode ser dito com absoluta certeza. Sob terapia, a fadiga poderia ser positivamente influenciada em qualquer caso [11].

A terapia na primeira linha

Antes de serem tomadas medidas específicas, qualquer trombocitopenia confirmada deve ser precedida pela descontinuação de drogas que influenciam a coagulação (por exemplo, AINEs). O ácido tranexâmico também pode ser considerado como uma medida inicial não específica para hemorragias. No entanto, a utilização deve ser sempre proporcional ao risco potencial de trombose, porque existe um risco de trombose mesmo com baixos níveis de plaquetas.

Em novos diagnósticos de PTI em adultos sem causas secundárias e sem hemorragias graves, a terapia de primeira linha com esteróides é a prioridade. Em caso de possíveis contra-indicações a esteróides ou possível linfoma, as imunoglobulinas são recomendadas como alternativa, uma vez que isto não interfere com a avaliação de uma possível linfoproliferação.

Sempre que possível, deve ser tomado um tubo de soro antes da administração para que os resultados da serologia não sejam alterados. Contudo, o controlo a longo prazo da contagem de plaquetas não pode ser alcançado com imunoglobulinas, embora esta terapia possa geralmente alcançar o aumento mais rápido das plaquetas [12]. As plaquetas só devem ser utilizadas em casos excepcionais de hemorragia com risco de vida, uma vez que as plaquetas também são rapidamente eliminadas pelos anticorpos. Se forem utilizadas plaquetas, determinar um valor horário é importante porque pode apoiar ou questionar ainda mais o diagnóstico. As dosagens e pré-tratamento e pós-tratamento As desvantagens das terapias estão listadas no quadro 3 .

Especificamente, com a terapia de prednisona, deve ter-se o cuidado de eliminar gradualmente a terapia [13]. No entanto, devido aos efeitos secundários a longo prazo, a terapia com esteróides deve ser considerada um fracasso se a dose de prednisona não puder ser reduzida abaixo de 10 mg/d sem que as plaquetas baixem para níveis que requeiram tratamento. Para reduzir estes efeitos secundários, a terapia com dexametasona 40 mg/d foi introduzida durante quatro dias a cada 28 dias [14]. Esta terapia parece ter uma taxa de remissão ligeiramente melhor a longo prazo (até 50%).

A terapia na segunda linha

A escolha de mais terapia deve ser feita individualmente. A esplenectomia continua a ter uma resposta muito boa a longo prazo e pode actualmente ser realizada com métodos laparoscópicos com grande segurança [15]. Para além da morbilidade e mortalidade perioperatória precoce, os riscos a longo prazo de sepsis pós-plenectomia (OPSI) são os mais temidos. Embora isto possa ser grandemente reduzido pelas vacinas obrigatórias contra pneumococos, meningococos e hemofílicos, não pode ser completamente prevenido. As doenças parasitárias são também mais perigosas após a esplenectomia [16]. O risco de hipertensão pulmonar, uma complicação observada após esplenectomia em doentes com membranopatias eritrocitárias, ainda não foi investigado sistematicamente no contexto do ITP [17,18]. Devido às razões acima mencionadas, a esplenectomia é geralmente realizada apenas na terceira ou quarta linha de terapia, apesar de um muito bom sucesso a longo prazo (dois terços dos pacientes estão livres de terapia).

Alternativamente, o rituximab, que não tem autorização de comercialização na Suíça para esta indicação, ou os agonistas trombopoietínicos eltrombopag e romiplostim são utilizados. O Rituximab mostra um bom perfil de segurança. Contudo, a hepatite B deve ser excluída antes da terapia e a utilização em doentes com síndrome de imunodeficiência humoral variável (CVID) deve ser avaliada numa base individual. Um novo ensaio randomizado não mostrou uma taxa de resposta mais elevada na segunda linha de terapia em comparação com o placebo [19]. No entanto, os pacientes que responderam conseguiram manter a resposta por mais tempo. A taxa de resposta a longo prazo é limitada, mas pode ser melhorada com a administração simultânea de dexametasona e possivelmente ciclosporina [20]. A grande vantagem é o tempo limitado de administração. Em contraste, os agonistas TPO mostram uma taxa de resposta muito boa, mas deve ser dada indefinidamente, excepto em alguns casos individuais, a fim de manter a resposta [21,22]. Uma latência de acção de cerca de uma semana também deve ser tida em conta, de modo a que a terapia não seja uma opção de emergência.

Não há comparação directa dos dois tratamentos, pelo que, acima de tudo, o modo de administração é um ponto importante para a escolha da terapia. Romiplostim é administrado por via subcutânea uma vez por semana. Não há interacções com alimentos ou outros medicamentos e a tolerância gastrointestinal não é um problema. O Eltrombopag pode ser facilmente administrado como um comprimido, o que pode ser um argumento para os pacientes que viajam muito, por exemplo. Em contrapartida, certas restrições alimentares (cátions polivalentes) e interacções devem ser tidas em conta.

A influência dos novos medicamentos nos sintomas constitutivos e na qualidade de vida foi especificamente investigada. Ambos os parâmetros poderiam ser positivamente influenciados [23]. Se uma capacidade de desempenho reduzida na ausência de uma indicação de terapia medicamentosa deve ser considerada uma indicação em si mesma é uma questão em aberto. Em qualquer caso, o item não está listado na lista de indicações.

Recentemente, foi possível encontrar uma maior desialação com anticorpos GPIbIX, o que leva a uma degradação plaquetária através do receptor Ashwell-Morell no fígado, o que explica o efeito reduzido das várias formas de terapia [24,25]. Se o uso de inibidores de neuraminidase poderia ter uma influência positiva aqui é uma questão em aberto [26].

Literatura:

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