A perturbação depressiva major (MDD ) é uma perturbação mental relacionada com o stress, com uma prevalência de 20% ao longo da vida, o que a torna uma das doenças mentais mais comuns em todo o mundo. Muitos estudos efectuados com um grande número de doentes apoiam a hipótese de que as anomalias do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) são cruciais para o desenvolvimento da MDD.
O estudo Global Burden of Diseaseestima que a MDD é uma das três doenças mais debilitantes a nível mundial. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, será também a principal causa do peso global da doença até 2030. Os doentes com depressão têm uma mortalidade duas vezes superior e uma redução de 7 a 14 anos na esperança de vida. Este aumento da mortalidade não se deve apenas ao suicídio, mas também ao aparecimento ou agravamento de perturbações somáticas como as doenças cardíacas, a síndrome metabólica, a diabetes mellitus, o cancro ou o acidente vascular cerebral. Embora existam numerosos antidepressivos eficazes, mais de 50% dos doentes não respondem ao primeiro antidepressivo receitado e cerca de 30% não respondem a várias tentativas de tratamento. Estes casos são frequentemente resumidos sob o termo depressão resistente ao tratamento (DRT), que é geralmente definido como a DMP que persiste após duas tentativas adequadas com antidepressivos. Para além das elevadas taxas de resposta parcial ou nula, os antidepressivos habitualmente utilizados têm um início de ação retardado e efeitos secundários desagradáveis ou mesmo ameaçadores.
Estas opções de tratamento inadequadas conduzem a elevadas taxas de reforma antecipada e de baixas por doença. Vários factores são responsáveis por esta situação, como o facto de a DMG ser uma doença heterogénea com subgrupos ou endofenótipos mal definidos e de a maioria dos antidepressivos atualmente disponíveis ter mecanismos semelhantes que visam componentes da sinalização da serotonina, da noradrenalina e da dopamina. Além disso, não existem marcadores genéticos ou biomarcadores que associem de forma fiável os doentes a opções de tratamento eficazes. Assim, são necessários biomarcadores objectivos e mensuráveis para permitir uma abordagem de medicina de precisão.
Abordagem dos objectivos individuais
As alterações do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) na DMP estão bem documentadas. No entanto, nem todos os doentes com DMP apresentam disfunção do eixo HPA. No entanto, mesmo que tenham uma função afetada, a disfunção pode ocorrer a diferentes níveis da cascata de sinalização do eixo HPA. Esta poderia ser a razão pela qual certos compostos que visam o eixo HPA em locais muito específicos, como os antagonistas dos receptores V1B da vasopressina, os antagonistas dos receptores da hormona libertadora de corticotropina (CRH)1 ou os antagonistas dos receptores de glucocorticóides (GR), apenas melhoram os sintomas depressivos numa determinada proporção de doentes. Para encontrar o método de tratamento adequado para cada doente em termos de tratamento individualizado, devem ser efectuados testes que avaliem a função do eixo HPA, como o teste da hormona libertadora de dexametasona-corticotropina (Dex-CRH) ou o teste molecular de supressão da dexametasona (mDST). Esta abordagem poderia ser utilizada para identificar os doentes adequados para medicamentos específicos que têm como alvo o eixo HPA. Entretanto, vários medicamentos com diferentes estratégias de tratamento obtiveram efeitos positivos no tratamento da depressão. Estes fármacos melhoraram não só os sintomas depressivos, mas também as deficiências do eixo HPA e foram geralmente bem tolerados. Em particular, os antagonistas dos receptores V1B, como o SSR149415/nelivaptan, e o antagonista GR mifepristone apresentaram resultados promissores. No entanto, os antagonistas do FKBP51, que ainda não foram testados em amostras clínicas, também obtiveram resultados muito interessantes em modelos pré-clínicos de depressão e ansiedade. Além disso, o FKBP51 parece ser necessário para alguns dos efeitos da cetamina.
Leitura adicional:
- Menke A: The HPA Axis as Target for Depression. Curr Neuropharmacol 2023, Aug 24; 22(5): 904–915.
- Ebmeier KP, Donaghey C, Steele JD: Recent developments and current controversies in depression. Lancet 2006; 367(9505): 153–167.
- Vos T, Barber RM, Bell B, et al.: Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 386(9995): 743–800.
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InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024; 22(6): 32
