Uma melhor compreensão da patogénese revolucionou a terapia

A psoríase é uma doença auto-imune crónica inflamatória, mediada por células T, que afecta particularmente a pele e as articulações. No entanto, é também uma doença multi-sistemas com várias comorbidades, pelo que se tornou cada vez mais importante para todos os campos médicos, muito para além da dermatologia e reumatologia. A introdução da biologia trouxe uma mudança profunda na dermatologia, beneficiando não só os doentes com psoríase mas também os doentes com outras condições dermatológicas inflamatórias. O artigo seguinte dá uma visão geral da patogénese da psoríase e do modo de acção da biologia.

A psoríase é uma doença inflamatória crónica que afecta particularmente a pele e as articulações. Afecta cerca de 2-3% da população, fazendo da psoríase uma das doenças inflamatórias da pele mais comuns [1]. No entanto, a psoríase é também uma doença multi-sistémica com várias manifestações sistémicas e doenças concomitantes. Os doentes têm um risco cardiovascular aumentado [2,3], a prevalência da síndrome metabólica está aumentada [4]. A depressão está agrupada, e a psoríase pode ser um fardo psicológico pronunciado [5,6]. O risco de cancro, especialmente linfoma e cancro da pele, é aumentado [7]. Além disso, a psoríase está frequentemente associada a outras doenças inflamatórias imuno-mediáticas. A incidência da doença de Crohn, por exemplo, é quatro a oito vezes maior do que na população em geral [8]. De facto, a doença inflamatória intestinal, a diabetes e a psoríase têm sido associadas aos mesmos genes de risco ou a genes de risco semelhantes [9,10]. A psoríase é agora considerada uma doença genética com uma complexa interacção de factores genéticos e externos que conduzem ao desenvolvimento da doença.

Psoríase vulgaris

A forma clássica da psoríase, psoríase vulgaris, apresenta-se tipicamente com placas vermelhas bem definidas cobertas por escamas branco-prateadas. A clínica é reflectida histologicamente por uma epiderme alargada (acantose), cristas rete alongadas (papilomatose), um stratum corneum espesso (hiperqueratose) e diferenciação anormal dos queratinócitos com retenção dos núcleos celulares no stratum corneum (para-queratose). Isto explica as placas escamosas clinicamente visíveis. A vermelhidão reflecte um número crescente de capilares dilatados e tortuosos. O infiltrado inflamatório consiste principalmente em macrófagos, várias células dendríticas, células T e granulócitos neutrófilos.

Primeiras abordagens terapêuticas

Como a psoríase se caracteriza por hiperqueratose e escamas brancas espessadas causadas por queratinócitos que proliferam demasiado depressa, foi durante muito tempo considerada uma doença dos queratinócitos. Apenas a utilização bem sucedida da ciclosporina A e outras abordagens terapêuticas dirigidas contra as células T levou a uma mudança de paradigma no final da década de 1970 [11,12]. Embora a relevância das células imunitárias não tenha sido posteriormente posta em causa, permanece até hoje pouco claro qual o tipo de célula que está na origem da psoríase. Pesquisas recentes sugerem que a psoríase é desencadeada por uma combinação de um defeito primário nos queratinócitos e uma resposta imunitária excessiva [13–16].

Compreender a patogénese

Nas pessoas com uma predisposição genética, vários factores externos como o trauma (o chamado fenómeno de Köbner), infecções, stress ou medicação podem desencadear ou piorar mais tarde a psoríase. Estes factores desencadeantes iniciais activam o sistema imunitário inato.

Complexos de ácidos nucleicos (ADN e ARN) e peptídeos antimicrobianos tais como LL-37 libertados por queratinócitos após trauma epidérmico activam células dendríticas plasmocitóides e levam à produção de grandes quantidades de interferão alfa (IFN-α) [14,15,17]. Em condições fisiológicas, as células plasmocitóides dendríticas reconhecem os ácidos nucleicos virais e são essenciais na indução da imunidade protectora [18]. Na psoríase, o aumento da produção de IFN-α é crucial no desenvolvimento precoce da doença, uma vez que impulsiona a resposta auto-imune [15]. IFN-α leva à activação e maturação das células dendríticas convencionais, que por sua vez estimulam as células T. Desta forma, IFN-α liga a resposta imunitária inata com a resposta imunitária adquirida. Subsequentemente, as células T autoreactivas proliferam, migram para a epiderme e acabam por desencadear as características epidérmicas da psoríase, tais como hiperproliferação de queratinócitos e espessamento da epiderme [16].

Na psoríase, estas células T autoreactivas são principalmente células T de tipo 1 helper (Th1) e Th17, que produzem interferon-gama e interleucina (IL)-17 e IL-22, respectivamente [19,20]. Curiosamente, as duas citoquinas Th17 em particular são cruciais para ligar a resposta imunitária adquirida à desregulação epidérmica característica da psoríase [21–23]. A IL-22 induz a hiper-proliferação de queratinócitos, e a IL-17 e a IL-22 aumentam a produção de peptídeos antimicrobianos [24–26]. Os peptídeos antimicrobianos conduzem – como descrito acima – a uma activação contínua do sistema imunitário e, portanto, à cronificação da doença através de um ciclo de feedback positivo. Em resumo, um eixo LL-37/IFN-α/Th17 persistentemente activado é essencial para a patogénese da psoríase [18]. De facto, vários genes de susceptibilidade fornecem uma base genética para a relevância deste eixo na psoríase. Os genes de susceptibilidade, tais como RAGE e IFN “factor regulador” 5 estão envolvidos na activação de células dendríticas plasmocitóides e na produção de IFN-α, respectivamente [27], os genes MHC I estão envolvidos na activação de células T autoreactivas [27,28], e os genes receptores IL-23 e IL-23 estão directamente envolvidos na polarização e expansão de células T Th17 [29,30].

O triunfo da biologia

Nos últimos 15 anos, esta compreensão cada vez mais detalhada da patogénese alterou fundamentalmente o tratamento da psoríase. Com base neste conhecimento, foi desenvolvida uma nova geração de fármacos denominada biologia. Esta classe de medicamentos baseia-se na tecnologia do ADN recombinante e inclui anticorpos monoclonais e proteínas de fusão receptoras que visam especificamente a activação das células T ou citocinas essenciais. Como os biólogos intervêm muito especificamente na resposta imunitária, outros órgãos podem ser menos afectados e os efeitos secundários podem assim ser reduzidos. A crescente compreensão da psoríase abriu muitas novas abordagens terapêuticas potenciais e, consequentemente, numerosos produtos biológicos estão agora em desenvolvimento clínico ou já estão disponíveis para médicos e doentes como medicamentos [31].

O factor de necrose tumoral (TNF) é uma citocina que desempenha um papel importante nas respostas inflamatórias [32]. Uma vez que os níveis de TNF estão elevados no soro, lesões cutâneas e articulações afectadas de doentes com psoríase, o TNF foi um candidato óbvio para a primeira intervenção imunitária orientada em doenças inflamatórias crónicas, como a doença de Crohn, artrite ou psoríase. Enquanto os primeiros estudos ainda se baseavam numa experiência anedótica num doente que sofria da doença de Crohn e psoríase ao mesmo tempo [33], a terapia anti-TNF tornou-se mais tarde o padrão de ouro absoluto no tratamento da psoríase. Actualmente, três medicamentos diferentes anti-TNF estão entre os dez medicamentos mais vendidos no mundo, e o Humira® encabeça a lista com vendas de 10 mil milhões de dólares.

Mais e mais

Desde que foi reconhecida a importância funcional do eixo IFN-α/IL-23/Th17 na psoríase, um número crescente de biólogos que visam este eixo estão em desenvolvimento clínico. Ustekinumab, que bloqueia simultaneamente IL-12 e IL-23 e inibe assim a diferenciação de Th1- resp. inibe as células Th17 T, é o primeiro medicamento deste grupo a estar disponível no mercado [34,35]. A eficácia é absolutamente comparável à dos inibidores de TNF [36]. Briakinumab, outro anticorpo anti-IL-12/23, por outro lado, já foi retirado antes do seu lançamento no mercado, apesar da sua impressionante eficácia [37], devido a uma elevada incidência de eventos cardiovasculares graves. Embora uma meta-análise independente não tenha mostrado uma associação entre bloqueio IL-12/23 e aumento do risco cardiovascular [38], continua a haver alguma incerteza sobre a segurança cardiovascular deste grupo de medicamentos. Recentemente, um estudo mostrou que níveis séricos mais baixos de IL-17 em doentes com enfarte agudo do miocárdio levam a um aumento do risco de novos eventos cardiovasculares [39]. Assim, os anticorpos anti-IL12/23 e, no futuro, os inibidores da IL-17 devem ser utilizados cautelosamente após a sua introdução no mercado, pelo menos em doentes com risco cardiovascular aumentado. No entanto, os anticorpos anti-IL-17 e os biológicos que interferem com o eixo IL-23/Th17 estão provavelmente entre os biológicos mais amplamente utilizados na psoríase nos próximos anos, juntamente com os inibidores de TNF já estabelecidos.

Uma melhor compreensão da patogénese da psoríase levou a uma variedade de novas abordagens terapêuticas potenciais nos últimos anos [31]. Embora os biólogos actualmente disponíveis sejam eficazes e bem tolerados, subsistem alguns problemas relativos à sua eficácia e segurança a longo prazo. Com os avanços futuros, a disponibilidade de dados genómicos completos dos doentes com psoríase e possivelmente a identificação de auto-antigénios na psoríase, podemos esperar novos avanços na imunoterapia e um arsenal crescente de tratamentos melhorados e mais direccionados.

Biológicos fora da indicação psoríase

O sucesso da biologia na psoríase levou a um repensar na dermatologia como um todo e ao uso crescente de terapias orientadas para a patogénese e orientadas para outras indicações. Devido à relevância do TNF na maioria das reacções inflamatórias crónicas, os inibidores de TNF foram testados noutras indicações logo após o seu lançamento no mercado. Hoje em dia, são utilizados com sucesso para numerosas dermatoses inflamatórias: O bloqueio de TNF, por exemplo, mostra uma eficácia muito boa no pioderma gangraenosum terapeuticamente resistente [40] e até encontrou o seu caminho nas directrizes para o tratamento da hidradenite suppurativa. Actualmente, os anticorpos anti-IgE são utilizados na urticária crónica [41], e o bloqueio IL-1 é uma terapia padrão para síndromes autoinflamatórias [42]. Além disso, com base na compreensão fundamental das doenças e da resposta imunológica, estão cada vez mais a ser desenvolvidos biólogos para doenças dermatológicas específicas. Por exemplo, a imunoterapia orientada com anticorpos contra CTLA-4 e PD-1/PD-L1 no melanoma deu início a uma nova era de terapia antitumoral. O tratamento é baseado em moléculas de bloqueio que regulam negativamente uma resposta antitumoral eficaz das células T (a chamada inibição do ponto de controlo das células T). Hoje em dia, é possível obter elevadas taxas de resposta e remissões sustentadas no melanoma, especialmente com estratégias combinadas [43].

CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA

A compreensão cada vez mais detalhada da patogénese da doença alterou fundamentalmente o tratamento da psoríase na última década e levou à introdução da biologia em dermatologia.
Actualmente, a psoríase é considerada uma doença modelo para outras doenças inflamatórias crónicas e é frequentemente utilizada nos chamados estudos de “prova de conceito” para investigar novas abordagens terapêuticas que intervêm especificamente na patogénese.
O sucesso da biologia na psoríase causou um repensar em dermatologia como um todo. A utilização de terapias orientadas para a patogénese e direccionadas noutras indicações está a aumentar.

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