A sobrevivência global dos doentes com leucemia mielóide crónica não pode ser alterada por optimizações da terapia imatinibular. Isto apesar do facto de avaliações anteriores terem conseguido demonstrar uma influência na resposta.
O Imatinib revolucionou o tratamento da leucemia mielóide crónica (LMC). As taxas de sobrevivência aumentaram acentuadamente como resultado. Os pacientes que respondem às TKIs têm agora uma esperança de vida quase normal. Por conseguinte, os investigadores estão agora a analisar se a dose habitual de 400 mg é adequada para todos os pacientes a fim de alcançar um resultado óptimo. Vários estudos estão a investigar o potencial benefício da terapia imatinibular modificada. As abordagens com doses elevadas (800 mg) ou imatinibe dose-adaptado (ou também a combinação com interferão) podem de facto alterar a resposta em comparação com a variante padrão, como Hehlmann e colegas mostraram anteriormente [2,4] (embora contradizendo parcialmente outros estudos randomizados [3]). Mas será que este benefício se traduz numa melhor, ou seja, numa maior sobrevivência a longo prazo? Então, podem ser alcançadas taxas de sobrevivência mais elevadas, em última análise, com diferentes optimizações terapêuticas?
O estudo CML IV
Entre outras coisas, esta questão foi investigada no grande ensaio CML IV aleatório – com participação suíça. O objectivo era investigar até que ponto a terapia padrão com 400 mg/d imatinib pode ser optimizada. Para este fim, 1551 pacientes recém-diagnosticados na fase crónica foram aleatorizados em cinco braços. Dois braços, nomeadamente os que testam o imatinib em combinação com a citarabina ou após a falha do interferão, foram fechados para o recrutamento posterior de pacientes após uma fase piloto. Os três restantes consistiram na dose padrão de 400 mg/d, a terapia de alta dose de 800 mg/d e a combinação de imatinibe com interferon. A idade média dos pacientes era de 53 anos e 61% eram homens.
No congresso da EHA em Madrid, foram discutidos os dados de sobrevivência a longo prazo, mais precisamente a sobrevivência global após um período de observação mediano de 9,5 anos. Foi de 82% em todos os grupos (sobrevivência sem progressão 80%).
Sobrevivência após uma década
Os detalhes para os grupos individuais são mostrados no quadro 1. Os resultados mostram que não houve diferenças significativas entre as diferentes abordagens ou optimizações de tratamento. Isto apesar do facto de se ter conseguido uma resposta mais rápida com terapia de alta dose, como já foi demonstrado em publicações anteriores [2]. Contudo, o que desempenhou um papel na sobrevivência a longo prazo foi a realização dos valores-alvo (“marcos”) na resposta molecular após três, seis e doze meses – também de acordo com os dados anteriormente publicados do estudo [2,4]. Na análise multivariada, as comorbidades e o estado do tabagismo também foram considerados como factores relevantes que influenciam a sobrevivência. Quer o centro de tratamento fosse ou não académico também desempenhou um papel significativo – mas o sexo do paciente não o desempenhou.
Foi atingido o fim da linha?
CML IV mostrou, consequentemente: As taxas de sobrevivência dos doentes com LMC no imatinibe são elevadas e não necessariamente influenciadas por um regime de tratamento inicial com uma resposta mais rápida, mas sim por factores externos como o tabagismo, o tipo de centro de tratamento e as comorbilidades do doente.
O risco de morrer após dez anos de parâmetros independentes do CML em vez da própria doença era significativamente maior para os participantes, nomeadamente o dobro – em última análise um efeito a esperar com medicamentos de boa acção [5]. Além disso, a pontuação do chamado “European Treatment and Outcome Study” (EUTOS) sobre a sobrevivência a longo prazo, que avalia o risco de mortalidade associado à LMC, foi também um preditor significativo do prognóstico: grupos com alto risco sobreviveram durante menos tempo do que aqueles com baixo risco.
Assim, por um lado, a sobrevivência é independente do tempo de resposta (pelo menos neste estudo e no ambiente de tratamento ou período de observação). A terapia de alta dose, portanto, não causou uma diferença significativa. Inversamente, o tempo de resposta não é um marcador substituto adequado para a sobrevivência global. Por outro lado, não se deve esquecer que a realização dos valores-alvo na resposta molecular em certos momentos no tempo desempenhou certamente um papel no prognóstico, como era de esperar. Os doentes com BCR-ABLIS <1% aos seis meses tiveram uma sobrevivência de 5 anos de 97% contra 89% com BCR-ABLIS >1% (p<0,001) [6].
A sobrevivência global é um indicador adequado do sucesso de uma terapia?
A apresentação da EHA deixa assim uma pessoa um pouco perplexa. Embora mais pacientes obtenham uma resposta (mais rápida) na dose mais elevada e isto esteja associado a uma melhor sobrevivência global, as diferenças entre as variantes de dose não parecem ter um efeito significativo a longo prazo: Todos vivem o mesmo período de tempo, independentemente do regime imatinibe que receberam. Outros factores não directamente relacionados com a LMC tornam-se mais importantes: O paciente é saudável de outra forma? Ele fuma?
Também se pode formular tudo ao contrário: A sobrevivência global pode não ser adequada para avaliar o sucesso a longo prazo de tratamentos específicos de CML [5]. Se se passasse por isto sozinho, o fim da linha seria alcançado com imatinib na dosagem padrão.
Evidentemente, pontos finais como a obtenção de uma resposta profunda, a fim de talvez até poder descontinuar o TKI (ver estudo EURO-SKI [7] com actualização no congresso EHA do ano passado [8]), ou a protecção contra a progressão também desempenham um papel central para os doentes com LMC e não devem ser esquecidos neste contexto.
Fonte: Congresso da Associação Europeia de Hematologia (EHA) 2017, 22-25 de Junho de 2017, Madrid
Literatura:
- Hehlmann R, et al: Assessment Of Imatinib 400mg As First Line Treatment Of Chronic Myeloid Leukemia: 10 -Year Survival Results Of The Randomized Cml Study IV. EHA 2017; Resumo S424.
- Hehlmann R, et al: Resposta Molecular Profunda é Alcançada pela Maioria dos Pacientes Tratados com Imatinib, Prevê Sobrevivência, e É Alcançada Mais Rapidamente pelo Imatinib de Alta Dose Optimizada: Resultados do Estudo de CML-Estudo IV Aleatório. Journal of Clinical Oncology 2014; 32(5): 415-423.
- JE Cortes, et al.: Fase III, estudo aleatório, com rótulo aberto, do mesilato imatinibe diário 400 mg versus 800 mg em doentes com leucemia mielóide crónica crónica recém-diagnosticada, previamente não tratada, utilizando pontos terminais moleculares: Estudo de optimização e selectividade do inibidor da cinase da tirosina. J Clin Oncol 2010; 28: 424-430.
- Hehlmann R, et al: Tolerability-Adapted Imatinib 800 mg/d Versus 400 mg/d Versus 400 mg/d Plus Interferon-α in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia Chronicamente Diagnosticada. Journal of Clinical Oncology 2011; 29(12): 1634-1642.
- Saussele S, et al: Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Sangue 2015; 126(1): 42-49.
- Hanfstein B, et al.: A resposta molecular precoce e citogenética é preditiva para uma progressão a longo prazo sem progressão e uma sobrevivência global na leucemia mielóide crónica (LMC). Leucemia 2012; 26(9): 2096-2102.
- Mahon FX, et al: Análise Interina de um Ensaio Pan-Europeu de Inibidores de Tirosina Kinase em Leucemia Mielóide Crónica: O estudo EURO-SKI. Sangue 2014; 124: 151.
- Richter J, et al: Stopping tyrosine kinase inhibitors in a very large cohort of European chronic myeloid leukemia patients: results of the EURO-SKI trial. EHA 2016; Resumo S145.
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2017; 5(4): 7-8
