Urticária espontânea crónica - um desafio na prática diária

Lesões urticárias em mais de três dias por semana e persistentes durante mais de seis semanas definem urticária crónica. O angioedema pode ocorrer concomitantemente (40%) ou como o único sintoma (<10%). A urticária crónica é dividida numa forma espontânea e induzível. Dado que factores não específicos podem desencadear um ataque, a urticária crónica é muitas vezes confundida com alergia. A urticária crónica espontânea resolve-se normalmente espontaneamente, em cerca de 50% dos casos no prazo de um ano. Para lesões localizadas >24 horas, recomenda-se uma biópsia de pesquisa de um componente vasculítico-inflamatório. Não se recomenda um amplo trabalho de laboratório, mas a procura de sinais sistémicos de inflamação é útil. Um teste cutâneo autólogo de soro (ASST) e um teste de activação do basófilo (CU-BAT) podem ser usados para delinear formas autoreactivas de urticária, que tem um carácter principalmente prognóstico. O tratamento segue um regime gradual e é principalmente orientado para os sintomas (anti-histamínicos H1, se necessário na gama de altas doses, omalizumab ^[Xolair®] ou a utilização de antagonistas do leucotrieno ou da ciclosporina A em casos terapêuticos-refractários). Sem terapia a longo prazo com corticosteróides (apenas em recidivas).

A urticária é uma doença cutânea comum e está dividida numa forma aguda e crónica com base na duração (</> 6 semanas), sendo que esta última requer uma ocorrência pelo menos três vezes por semana. Não é raro encontrar uma causa específica, por vezes alérgica, para urticária aguda. Um verdadeiro desafio, por outro lado, são as formas crónicas, antes de mais as urticárias crónicas espontâneas (CSU), que queremos focar aqui. A CSU é responsável por dois terços dos urticários crónicos, as formas induzíveis são responsáveis pelo terço restante (Fig. 1). Com uma prevalência pontual de aproximadamente 0,5-1%, a CSU também não é invulgar na prática médica geral, em que as mulheres são afectadas cerca de duas vezes mais vezes do que os homens e um máximo é visto na meia-idade. [1–4]. Na maioria dos casos, não é possível encontrar um gatilho para a CSU, o curso é imprevisível e a qualidade de vida das pessoas afectadas é significativamente limitada, o que é stressante tanto para o médico assistente como para o paciente. O curso clínico é muito variável, de modo que podem ocorrer cursos de doença de alguns meses até 40 anos. A duração média da doença é entre três e cinco anos [5].

Ao contrário da crença popular, a CSU é uma doença clássica não-alérgica [6,7]. No entanto, como todas as reacções alérgicas do tipo imediato, baseia-se na activação de mastócitos (e também basófilos) que, após a desgranulação e a libertação de vários mediadores, especialmente a histamina, resultam na formação de pápulas e angioedema.

Os urticados polimórficos, altamente pruriginosos, que não raro confluem em lesões de grandes áreas, podem ocorrer em todas as partes do corpo, mas especialmente nas extremidades, tronco e áreas expostas à pressão (Fig. 2). O angioedema concomitante ocorre em cerca de 40%, tipicamente na face, mãos e área genital. Raramente, o angioedema sem alterações simultâneas da pele urinária pode também ser a única forma de manifestação da CSU (<10%). No entanto, devem ser distinguidas como relacionadas com a histamina das formas hereditárias ainda mais raras de angioedema [8]. As lesões urticárias que persistem no mesmo local durante mais de 24 horas são suspeitas de um evento inflamatório, por exemplo, uma síndrome de vasculite urticária com possível envolvimento de órgãos internos, e devem ser biopsiadas e examinadas histologicamente (incluindo a preparação nativa para análise do complemento imunitário complexo). A marcação do limite com uma biro pode ser útil aqui na avaliação.

Patogénese

A célula efetora central de todas as formas de urticária é o mastócito. A histamina por ela libertada após a desgranulação, juntamente com outros mediadores, leva a uma reacção cutânea que ocorre em poucos minutos com vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e estimulação dos nervos sensoriais. Outros factores atraem mais células inflamatórias (por exemplo, basófilos, neutrófilos, etc.), que estão envolvidos na formação das rodas.

A activação de mastócitos na CSU pode ocorrer através de numerosas vias, nem todas conhecidas em detalhe. Mecanismos auto-imunes ou auto-reactivos são encontrados em 40-60% dos pacientes da UCC [9]. Autoanticorpos do isótipo IgG/IgM contra o próprio IgE ou contra o receptor de alta afinidade Fc IgE (FceRI) poderiam ser detectados [10]. A desgranulação dos mastócitos é aqui desencadeada pela ligação cruzada auto-induzida dos receptores Fc-IgE. Ao mesmo tempo, os auto-anticorpos podem activar o sistema de complemento, o que leva, entre outras coisas, à formação do factor de complemento C5a, que também pode estimular mastócitos e basófilos independentemente do IgE.

Além dos auto-anticorpos, outros componentes de soro de baixa molecularidade são capazes de activar o sistema de mastócitos, que ainda não são conhecidos em detalhe. Para além de factores do sistema complemento, suspeita-se de uma ligação com componentes de coagulação, entre outros. De forma adequada, alguns doentes com UCC apresentam níveis elevados de trombina, que provavelmente resultam da activação da via de coagulação intrínseca (através do factor XII) [11].

Diagnóstico

Uma história detalhada e um exame clínico são as ferramentas mais importantes para diagnosticar a CSU [12]. Em particular, o teste dos estímulos físicos (dermografia, temperatura, pressão, vibração) desempenha aqui um papel importante e, para efeitos de estudo, foram desenvolvidos por vezes procedimentos de teste normalizados muito sofisticados [13]. Na prática, porém, são suficientes canetas esferográficas, cubos de gelo e uma cinta que suporte peso (Fig. 3) . Estão também incluídas perguntas sobre medicamentos tomados (por exemplo, analgésicos, inibidores da ECA), viagens de longa distância e uma anamnese sistémica direccionada. É importante registar aqui febre intermitente, dores musculares/juntas, mal-estar e perda de peso como sinais clínicos de uma doença inflamatória sistémica subjacente, tal como vasculite ou colagenose. Em 80-90% dos casos, contudo, não se pode encontrar nenhuma causa nem anamnéstica nem clínica, razão pela qual a CSU foi anteriormente também chamada urticária idiopática crónica [7].

Embora, como mencionado acima, não seja uma alergia, certos factores têm influência sobre o curso da doença. Muitos alimentos (especialmente aqueles com corantes e conservantes) podem aumentar a CSU. Estas contêm aminas biogénicas, que podem ter um efeito semelhante ao da histamina. Semelhantes aos alimentos, os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e alguns outros medicamentos como os opióides ou os meios de contraste de raios X também podem levar a um episódio urinário em doentes já doentes através da estimulação directa e independente de IgE dos mastócitos. Isto é muitas vezes confundido com uma alergia a drogas devido à relação temporal. Do mesmo modo, estímulos físicos como a pressão, luz solar ou temperatura também influenciam a expressão das rodas e do angioedema na CSU. Os co-factores acima mencionados variam de caso para caso e devem ser discutidos com o doente.

Vários estudos já demonstraram que, na grande maioria dos casos, os testes laboratoriais exaustivos não fornecem mais informações, pelo que não são recomendados [12]. No entanto, é importante notar que algumas doenças auto-imunes são mais comuns em doentes com urticária crónica. Para além das tireopatias, estas incluem artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistémico, doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1 e provavelmente várias outras [3]. Alguns parâmetros laboratoriais são, portanto, bastante úteis para se poder delimitar doenças sistémicas. Isto inclui a determinação do hemograma, BSR/CRP, função tiroideia e electroforese de proteínas séricas. Além disso, a presença de doença do mastócito (mastocitose), que raramente pode ser a causa da CSU, pode ser detectada através da verificação da triptase basal do soro. Além disso, o teste cutâneo autólogo de soro (ASST, Fig. 4), que fornece provas indirectas de componentes séricos autoreactivos, é realizado em centros especializados [10].

No entanto, uma vez que isto requer a interrupção da terapia básica com anti-histamínicos durante vários dias e existe um risco residual de infecção iatrogénica se o soro injectado for misturado, uma alternativa in vitro segura e fiável foi estabelecida há já alguns anos sob a forma do teste de activação do basófilo (CU-BAT). Isto implica incubar basófilos bem caracterizados de dadores saudáveis com soro de pacientes da CSU [14]. Medindo marcadores de activação definidos na superfície do basófilo (CD63, CD203c) através da citometria de fluxo, pode-se determinar se o soro da pessoa doente contém factores que podem activar os basófilos (e consequentemente também mastócitos com um repertório de receptores comparável na superfície) (Fig. 5). Ambos os testes (ASST, CU-BAT) têm um carácter essencialmente prognóstico. As formas autónomas de urticária têm geralmente cursos mais longos e são mais difíceis de tratar, o que também se aplica aos doentes da USC com angioedema pronunciado de acompanhamento [12]. Um teste positivo pode portanto influenciar o tratamento, uma vez que os medicamentos imunomoduladores como a ciclosporina A ou o anticorpo anti-IgE omalizumab ^(Xolair®) podem ser recorridos mais rapidamente se se espera que o tratamento seja refractário. Por último, mas não menos importante, encontrar uma génese autoreactiva tem também um significado psicológico para as pessoas afectadas, o que pode aumentar a aceitação do diagnóstico e a aderência ao tratamento.

Terapia

No início de um tratamento, deve certamente haver uma boa educação sobre a doença, de forma óptima com a distribuição de material escrito (por exemplo, a brochura informativa “Urticaria” do Centro de Alergias da Suíça, www.aha.ch). Uma vez que os doentes com urticária crónica são frequentemente confundidos, devem ser informados de que, apesar do curso crónico, a doença raramente persiste e se resolve no prazo de um ano em cerca de 50% dos casos [7]. No entanto, a persistência prolongada e a recorrência de urticária após vários anos, apesar do tratamento, são possíveis. É também importante notar que apesar dos sintomas frequentemente graves, que reduzem sensivelmente a qualidade de vida, só em casos excepcionais é que se trata de uma doença perigosa.

Se os co-factores desempenham um papel, evitar tanto quanto possível estes gatilhos é uma boa medida. Os pacientes que notaram uma ligação com certos alimentos e que têm uma dieta positiva podem certamente beneficiar aqui [15], onde a urticária normalmente só diminui de intensidade, mas quase não desaparece. Do mesmo modo, os analgésicos acima mencionados (AINEs, opiáceos em doses mais elevadas) devem ser evitados. O paracetamol ou inibidores selectivos de COX-2 (etoricoxib, celecoxib), por outro lado, são normalmente bem tolerados. O uso de roupa solta, o uso consistente de protector solar e evitar a acumulação de calor ou exposição a frio intenso pode ser bastante eficaz, dependendo do paciente.

Independentemente dos pontos acima referidos, o tratamento da USC é principalmente sintomático e é realizado de forma faseada (Fig. 6) . Anti-histamínicos não sedativos H1 tais como (levo-)cetirizina, (des-)loratadina, fexofenadina ou bilastina são considerados medicamentos básicos. A sedativa de anti-histamínicos de primeira geração (por exemplo, hidroxizina, doxepina) ou anti-histamínicos H2 (por exemplo, ranitidina, cimetidina) não deve ser mais utilizada em terapia combinada ou apenas em casos muito seleccionados devido aos efeitos secundários e à farmacocinética pouco clara. Se a comichão e as pás persistirem na dose padrão, a dose diária recomendada pode ser aumentada até quatro vezes. A fexofenadina e a bilastina, para as quais estão disponíveis estudos na gama de altas doses e para as quais não são conhecidos “maus metabolizadores” (tais como para a desloratadina), são particularmente adequados para este fim. Se não houver melhoria apesar do aumento da dose, é possível mudar para um anti-histamínico alternativo numa base experimental, mesmo que isto já não seja recomendado nas directrizes. Da nossa experiência, a resposta individual aos diferentes anti-histamínicos varia por vezes.

Se houver uma resposta insuficiente apesar do tratamento de base com anti-histamínicos, a utilização de um antagonista do leucotrieno [16] como o montelukast ou a ciclosporina A em dose baixa (1-2 mg/kg pb) é uma opção [17]. Contudo, ambos não são aprovados para esta indicação. É importante notar aqui que a monitorização regular da pressão arterial e parâmetros renais é obrigatória durante o tratamento com ciclosporina A. A terapia deve ser revista o mais tardar ao fim de quatro meses, altura em que poderá ser possível a sua eliminação gradual.

Após muitos anos de utilização bem sucedida do anticorpo anti-IgE omalizumab ^(Xolair®) na asma alérgica grave, a sua eficácia e boa tolerabilidade também foram demonstradas na CSU em estudos em larga escala na Europa e nos EUA nos últimos anos [18–20]. Isto levou finalmente à aprovação a nível europeu da ^Xolair® nesta indicação também no decurso de 2014. É um regime de dose fixa de 300 mg quatro vezes por semana, em contraste com a asma, independentemente do peso e do título total de IgE. Devido aos custos anuais de medicação superiores a CHF 12.000 e ao facto de só poder ser administrada parenteralmente, a indicação terapêutica deve ser bem examinada.

Se continuarem a ocorrer pústulas e comichão com as medidas de tratamento acima referidas, poderá ser experimentada uma injecção de corticosteróides (prednisolona 0,5 mg/kg pb/d durante 5-7 dias). O tratamento a longo prazo com esteróides não é recomendado devido aos efeitos conhecidos a longo prazo. Em casos com uma componente inflamatória neutrofílica comprovada por biópsia, a dapsona também se revelou eficaz. Contudo, não está actualmente registado na Suíça e deve ser obtido através da Alemanha.

Assim que a urticária já não ocorrer sob tratamento sintomático durante alguns meses, pode ser feita uma redução lenta para a dose mais pequena possível que ainda seja eficaz, com intervalos de duas a quatro semanas.

Literatura: