Dr. Paul Hasler, Chefe de Reumatologia, Kantonsspital Aarau, discutiu a nova aprovação do baricitinibe na indicação de AR activa moderada a grave com HAUSARZT PRAXIS. Onde se insere o novo ingrediente activo no já amplo espectro das terapias? Além disso, foram discutidas notícias do congresso EULAR deste ano e investigações que provavelmente irão manter os peritos ocupados no futuro.
Hasler, qual é o actual padrão de tratamento da artrite reumatóide (AR)? Como é que o baricitinibe, um inibidor Janus kinase que só recentemente foi aprovado para esta indicação, se enquadra no espectro terapêutico e com que regime terapêutico é utilizado?
Prof. Dr. Hasler:
Os critérios ACR/EULAR revistos de 2010 [1] são utilizados para diagnóstico e classificação. Estes visam dar uma sensibilidade e especificidade relativamente elevadas mesmo na artrite precoce – no entanto, a precisão do diagnóstico diminui naturalmente nas fases iniciais em comparação com as fases posteriores. Basicamente, quanto mais cedo se iniciar o tratamento, melhor. Assim, o objectivo é detectar, diagnosticar e tratar a doença o mais cedo possível.
De acordo com o algoritmo EULAR [2], inicia-se primeiro com a preparação padrão metotrexato (MTX) ou terapêutica básica comparável como a leflunomida, menos sulfasalazina ou hidroxicloroquina. Existem diferentes preferências entre os reumatologistas relativamente à combinação destes agentes; em AR grave, por exemplo, é possível uma combinação tripla de MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina (se necessário combinada com prednisona).
No entanto, procede-se: após três meses de terapia inicial, já deve haver uma boa resposta. A realização do objectivo terapêutico real, ou seja, “nenhuma actividade da doença” (ou seja, “remissão”) deve ser verificada após seis meses. Dependendo do caso, o objectivo também pode ser a melhoria máxima de acordo com o paciente, ou seja, a menor actividade possível da doença com terapia tolerável (se a remissão parecer improvável).
Se o objectivo da terapia não for atingido, é preciso procurar uma alternativa. Se a primeira terapia básica não tiver funcionado suficientemente ou não tiver sido tolerada, pode ser feita uma combinação ou uma mudança. Existe também a opção de utilizar um inibidor biológico ou um inibidor JAK [2].
Sempre que possível, o MTX continua a ser utilizado concomitantemente, uma vez que aumenta significativamente o efeito dos inibidores de TNF, inibição de co-estimulação com Abatacept e terapia anti-células com Rituximab em particular. Embora isto seja menos pronunciado com os inibidores JAK e com a inibição de IL com tocilizumab, a combinação com MTX também é recomendada aqui. Os pacientes que anteriormente toleravam bem o MTX mas para os quais este tinha um efeito insuficiente podem beneficiar de tal combinação. Se o MTX não for tolerado, por exemplo, o tocilizumabe ou o baricitinibe podem ser utilizados como monoterapia. Aqui, os dados são significativamente melhores do que com monoterapia com os inibidores tradicionais de TNF (embora os registos mostrem que uma percentagem considerável de pacientes também responde bem com monoterapia com inibidores de TNF).
Que pacientes beneficiarão mais com a nova aprovação?
Por um lado, os pacientes que não querem nenhuma injecção ou não querem nenhuma injecção para além do MTX, ou seja, preferem uma terapia oral (uma vez por dia no caso do baricitinibe). Por outro lado, aqueles que não melhoraram o suficiente com o MTX ou que não responderam à biologia (ou ao inibidor JAK tofacitinib, que foi aprovado há muito tempo).
A dose habitual de baricitinibe é de 4 mg/d. Em insuficiência renal com clearance entre 30 e 60 ml/min/1,73 m2 ou se estiver em risco de infecção (infecções crónicas ou recorrentes), recomenda-se a dose reduzida de 2 mg/d. Além disso, também se pode considerar baixar a dose para 2 mg/d numa base experimental se houver uma remissão mais longa na dose mais elevada (mais talvez MTX concomitante). Porque em última análise, como em toda a medicina, a adesão do paciente é um factor muito decisivo para o sucesso da terapia.
Qual é o princípio de acção e a situação do estudo clínico no campo dos inibidores de Janus kinase (ou que outros representantes desta classe de agentes activos existem)?
O efeito na hematopoiese, inflamação e função imunitária deve-se à inibição de Janus kinases (há quatro delas, JAK 1, 2, 3 e TYK 2). Para além da AR, os inibidores JAK também estão a ser investigados noutras doenças que respondem a estes mecanismos de acção – desde a psoríase e artrite psoriásica à espondiloartrite seronegativa e às colagenoses.
Outro inibidor de Janus kinase é o tofacitinibe. O baricitinibe e o tofacitinibe são excretados renalmente, o tofacitinibe é também metabolizado hepaticamente. Pessoalmente, eu verificaria a formação do sangue e os valores hepáticos em ambos os representantes (entre outras coisas, para verificar se os granulócitos neutrófilos estão reduzidos). As dores de cabeça são relatadas como sendo menos comuns com o baricitinibe do que com o tofacitinibe. A situação do estudo do baricitinibe também parece muito promissora no que diz respeito aos efeitos secundários hepáticos.
Existem várias experiências fase III de baricitinibe cobrindo populações chave de AR. Estes incluem pacientes sem ou apenas com doses baixas de MTX ou terapêutica básica convencional [3], e aqueles que não responderam ou não toleraram a biologia, para além de MTX [4,5].
Contra que agentes se comparou o baricitinibe e em que desfechos clínicos demonstrou o seu sucesso?
Baricitinib foi comparado contra placebo, MTX, o inibidor TNF adalimumab e após falha de vários mecanismos biológicos de diferentes mecanismos de acção [3–5]. O principal ponto final em cada caso foi a resposta do ACR20. Alguns dados: Por exemplo, 4-mg de baricitinibe era superior à monoterapia MTX após 24 semanas (77 vs. 62%; p≤0.01) [3]. Com DMARD convencionais no fundo, teve um desempenho melhor que os dois placebo (na dose de 4 mg 55 vs. 27%, p<0,001 e 70 vs. 40%, p<0,001) [4,5] e adalimumab (70 vs. 61%, p=0,014) [4] após 12 semanas. Além disso, foram encontrados benefícios em vários pontos finais secundários, por exemplo, DAS28-CRP.
Como se avalia o perfil de segurança?
Considero que o perfil de segurança é bom; não há sinais de segurança decisivos que façam com que as pessoas se sentem e reparem. Naturalmente, os dados a longo prazo dos estudos de extensão actualmente em curso terão de ser seguidos. Aplica-se a todas as preparações: Especialmente no que diz respeito às infecções, que podem surgir subitamente e tornar-se graves, é preciso estar muito vigilante. Podem ocorrer diverticulite e perfurações, especialmente na população de AR mais antiga. As vacinas devem ser mantidas actualizadas, a vacinação anual contra a gripe é recomendada. Se ocorrer zoster, a terapia antiviral deve ser iniciada imediatamente (ou seja, os pacientes devem ser informados em conformidade, para poderem reagir rapidamente mesmo no caso de pródromos).
Até agora, não há provas de que o parâmetro lipídico tenha aumentado com outros agentes de AR como o tofacitinibe e os anti-TNF ocorrem com o aumento de grandes eventos cardíacos adversos (MACE). Os parâmetros lipídicos devem ser determinados em conformidade e os doentes tratados de acordo com as directrizes para a hiperlipidemia.
Houve outras descobertas importantes no domínio da artrite reumatóide no Congresso EULAR de 2017, que teve lugar em Madrid em Junho?
Por exemplo, foi discutido o estado da investigação no domínio dos biossimilares, que, tal como os biólogos, sofreram entretanto um grande desenvolvimento. No entanto, a sua introdução é actualmente ainda bastante tímida; devem primeiro provar-se na prática clínica diária e nos estudos pós-comercialização. Até agora, existem ainda dados limitados sobre a passagem de uma preparação original para uma biosimilar correspondente – o chamado estudo NOR-SWITCH [6] foi o tema de discussão no congresso, e mais se seguirão. A margem de não-inferioridade foi definida como 15% em NOR-SWITCH. A questão agora é: se a doença é apenas controlada com o medicamento de origem, será que perdemos o controlo com o biosimilar na mesma dose?
Além disso, existem outros inibidores JAK em desenvolvimento, espero que dentro de alguns anos tenhamos uma vasta gama destes agentes disponíveis.
Onde vê os futuros campos de investigação?
Epidemiologicamente, o Prof. Axel Finckh em Genebra, entre outros, está a seguir abordagens interessantes que investigam a influência do fumo, da poluição do ar, das infecções virais/bacterianas no desenvolvimento e curso da doença.
No futuro, também poderá ser possível alcançar bons resultados de tratamento influenciando os granulócitos neutrófilos. Um pioneiro neste campo de investigação é o Prof. Gerd Burmester de Berlim. Estão actualmente a ser testados anticorpos adequados contra os factores estimulantes das colónias GM-CSF e G-CSF (granulócitos [macrófagos]). O GM-CSF e o G-CSF desempenham um papel fundamental na activação dos neutrófilos. A questão aqui será como estes anticorpos podem ser combinados com outros agentes tais como MTX ou leflunomida sem colocar os doentes em risco, e como podem ser detectados com antecedência cursos severos para justificar tal terapia.
Entrevista: Andreas Grossmann
Literatura:
- Aletaha D, et al: 2010 critérios de classificação da artrite reumatóide: uma iniciativa colaborativa do Colégio Americano de Reumatologia/Liga Europeia contra o Reumatismo. Ann Rheum Dis 2010; 69(9): 1580-1588.
- Smolen JS, et al: Recomendações EULAR para a gestão da artrite reumatóide com drogas antirreumáticas modificadoras de doenças sintéticas e biológicas: actualização de 2016. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-977.
- Fleischmann R, et al: Baricitinib, Metotrexato, ou Combinação em Pacientes com Artrite Reumatóide e Tratamento Antirreumático Modificante de Doenças Prévias, No ou Limitado. Artrite e Reumatologia 2017; 69(3): 506-517.
- Taylor PC, et al: Baricitinib versus placebo ou adalimumab na artrite reumatóide. N Engl J Med 2017; 376: 652-662.
- Genovese MC, et al: Baricitinib em Pacientes com Artrite Reumatóide Refractária. N Engl J Med 2016; 374: 1243-1252.
- Jørgensen KK, et al: mudança do infliximab originador para o CT-P13 biosimilar em comparação com o tratamento mantido com o infliximab originador (NOR-SWITCH): um ensaio de 52 semanas, aleatório, duplo-cego, não-inferioritário. Lancet 2017; 389(10086): 2304-2316.
PRÁTICA DO GP 2017; 12(8): 8-9
