En el primer congreso de la ESMO en Asia (Singapur), se debatieron los resultados de varios estudios de gran tamaño y se clasificaron en función de su importancia internacional. El objetivo de la conferencia era reunir a expertos orientales y occidentales con el fin de generar nuevos impulsos para la investigación médica.investigación. Entre otras cosas, se presentó un gran estudio chino sobre la terapia de primera línea para el cáncer gástrico avanzado y se debatió con más detalle la incidencia y el control de los tumores de cabeza y cuello, que son endémicos en Asia. Además, se discutieron los resultados de un estudio de comparación directa en el campo del CPNM.
Los resultados de fase III con gran relevancia práctica proceden del ensayo RADIANT 4. Por primera vez, un agente dirigido, el everolimus, muestra una buena actividad antitumoral con un perfil de seguridad razonable en una amplia gama de tumores neuroendocrinos (NET). Se administró everolimus a 205 de 302 pacientes con NET avanzado, progresivo, bien diferenciado y no funcional de pulmón o tracto gastrointestinal 10 mg/d y placebo a los 97 restantes. El everolimus es un inhibidor de la quinasa mTOR, que desempeña un papel clave en la vía PI3K/AKT. En muchos tumores malignos, la vía de señalización PI3K/AKT está alterada.
La edad media de los participantes era de 63 años y el 53% eran mujeres. Aproximadamente la mitad de los NET se localizaban en el pulmón, el recto, el estómago o el colon. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión. Otros criterios de valoración incluyeron la supervivencia global. Noventa y siete centros de todo el mundo participaron en el estudio. Los brazos del estudio estaban bien equilibrados con respecto a las terapias previas, por ejemplo con análogos de la somatostatina.
Beneficio significativo en la SLP
El riesgo de progresión se redujo en más de la mitad con everolimus (HR 0,48; IC 95% 0,35-0,67; p<0,00001): Los pacientes sobrevivieron una mediana de siete meses más sin progresión (11 meses con everolimus, 3,9 meses con placebo). El primer análisis provisional sobre la supervivencia global también mostró resultados prometedores, aunque no se alcanzó el umbral de significación estadística. El riesgo de mortalidad se redujo en aproximadamente un tercio con el inhibidor de mTOR (HR 0,64).
Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 asociados al fármaco fueron estomatitis (9% everolimus frente a 0% placebo), infección (7% frente a 0%), diarrea (7% frente a 2%), anemia (4% frente a 1%), fatiga (3% frente a 1%) e hiperglucemia (3% frente a 0%). En general, el perfil de seguridad fue coherente con lo que ya se conoce de estudios anteriores: no hubo sorpresas fundamentales y la mayoría de los efectos secundarios fueron de grado 1 y 2. La tasa de mortalidad con la terapia fue del 3,5% frente al 3,1%.
Los resultados del estudio RADIANT 4 tuvieron una acogida muy positiva en el congreso. En concreto, se señaló que el everolimus provocaba una ventaja en la supervivencia libre de progresión independientemente de la localización del tumor primario, de modo que, por ejemplo, el 30% de los pacientes con NET de pulmón también se beneficiaban, un grupo para el que las opciones de tratamiento han sido muy limitadas hasta ahora. Las opciones terapéuticas para la NET del intestino delgado también son limitadas tras el fracaso de los análogos de la somatostatina. El everolimus tiene potencial en este caso; después de todo, el 24% de las NET examinadas estaban localizadas en el íleon.
El conjunto de herramientas terapéuticas para la NET no funcional se complementa así con una valiosa opción que muestra buenos resultados en las áreas gastrointestinal y pulmonar en la enfermedad avanzada. Queda por ver cuándo se ampliará la indicación en consecuencia. Actualmente, el everolimus está indicado para pacientes con NET de origen pancreático avanzada, progresiva, bien o moderadamente diferenciada. El estudio se publicó en la revista The Lancet [1].
Terapia de primera línea para el cáncer gástrico: ¿cómo reducir la toxicidad?
Una posible terapia de primera línea para el cáncer gástrico avanzado es la combinación de cisplatino y capecitabina. ¿Se puede reducir la toxicidad y mejorar la calidad de vida sustituyendo el cisplatino por paclitaxel y añadiendo un tratamiento de mantenimiento con capecitabina? Un estudio de fase III presentado en el congreso investigó esta cuestión. De un total de 22 centros chinos, se incluyeron 320 pacientes con cáncer gástrico avanzado (adenocarcinoma no resecable o metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica confirmado histológicamente). El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión. Los criterios de valoración secundarios incluían la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, la tasa de enfermedad controlada, la calidad de vida y la seguridad.
En cuanto a la supervivencia, la combinación investigada no aportó ningún beneficio en comparación con la terapia estándar. Ni la supervivencia libre de progresión (5,1 frente a 5,3 meses; p=0,4) ni la supervivencia global (12,6 frente a 11,9 meses; p=0,21) difirieron significativamente. Las tasas de control de la enfermedad también fueron las mismas (81,6% frente a 80,0%; p=0,75). Sin embargo, hubo claras diferencias en las tasas de respuesta y tolerabilidad: el 45,5% de las pacientes respondieron al paclitaxel y la capecitabina seguidos de la capecitabina, mientras que sólo el 31,7% respondió al tratamiento de comparación (p=0,0115). La calidad de vida mejoró significativamente en comparación con tres ciclos del régimen de cisplatino-capecitabina. Los efectos secundarios asociados al tratamiento, como leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y reducción de la ingesta de alimentos, se observaron con una frecuencia significativamente menor.
Según los autores, el estudio proporciona un indicio importante de que la combinación de paclitaxel y capecitabina como quimioterapia de primera línea (seguida de terapia de mantenimiento con capecitabina) es igual de eficaz que una de las variantes estándar en el cáncer gástrico avanzado, pero se asocia a un perfil de seguridad y tolerabilidad ligeramente mejor.
Tumores de cabeza y cuello: ¿qué hay de nuevo?
Otros dos estudios llamaron la atención en el congreso al presentar nuevas estrategias terapéuticas y enfoques para la selección óptima de pacientes en tumores de cabeza y cuello difíciles de tratar: KEYNOTE-028 (fase I) demostró la actividad antitumoral del pembrolizumab en una pequeña muestra de 27 pacientes con carcinoma nasofaríngeo PD-L1-positivo y LUX-H&N1 (fase III) puso de relieve qué subgrupos de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se benefician especialmente del afatinib en segunda línea.
KEYNOTE-028: El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre el receptor de punto de control inmunitario PD-1 y su ligando PD-L1/-L2. Estos ligandos se sobreexpresan en ciertos tumores y, a través de la vía de señalización PD1, se encargan de restringir la actividad y proliferación de las células T o de debilitar la respuesta inmunitaria antitumoral del propio organismo. El pembrolizumab se está investigando actualmente en numerosas indicaciones. Ahora, un ensayo de fase Ib ha demostrado que de 27 pacientes con carcinoma nasofaríngeo PD-L1-positivo, siete lograron una respuesta parcial y 14 alcanzaron una enfermedad estable con pembrolizumab. Una primera prueba de actividad clínica en este colectivo e importante rayo de esperanza para una población muy pretratada con tumores avanzados (todos los pacientes tenían carcinomas irresecables y/o metastásicos, aproximadamente un tercio habían sido sometidos a más de cinco terapias previas). La tasa de respuesta objetiva fue del 22,2%. La mediana de la duración de la respuesta fue de 10,8 meses. Cinco participantes siguen tomando el fármaco. Los autores calificaron el perfil general de efectos secundarios como tolerable: se observaron efectos secundarios asociados al fármaco en el 74,1%. Los más comunes fueron el prurito (25,9%), la fatiga (18,5%), el hipotiroidismo (18,5%) y las erupciones cutáneas, la neumonitis y la hepatitis (11% cada una). Algo menos de un tercio sufrió efectos secundarios de grado 3 o superior.
LUX-H&N1: Afatinib bloquea la señalización del receptor ErbB (la familia ErbB incluye EGFR y HER2, 3 y 4), lo que provoca la inhibición del crecimiento tumoral o su regresión. La sobreexpresión del EGFR se produce en aproximadamente el 90% de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y se asocia a un mal pronóstico. En el ensayo de fase III LUX-H&N1 publicado el año pasado en la revista Lancet Oncology, el afatinib en segunda línea mostró una reducción significativa del riesgo de progresión del 20% en comparación con el metotrexato en una población con pocas opciones de tratamiento y muy mal pronóstico [2]. Participaron 483 pacientes con carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico de cabeza y cuello con progresión bajo o después de una terapia basada en platino.
El análisis de subgrupos se presentó ahora en ESMO Asia. Parece que las pacientes con estado negativo para el VPH, amplificación del EGFR, HER3 bajo, PTEN alto y sin terapia antiEGFR previa se benefician especialmente del inhibidor de la tirosina quinasa. ¿Son estos posibles biomarcadores o criterios de selección para predecir un buen resultado con el fármaco? Actualmente se están llevando a cabo otros tres estudios de fase III sobre el tema.
Los resultados de los dos estudios también son importantes precisamente porque la incidencia de ciertos tumores de cabeza y cuello está aumentando. Aunque el carcinoma nasofaríngeo sigue siendo principalmente endémico en Asia (asociado al virus de Epstein-Barr) y constituye un problema sanitario mucho más relevante allí que en Europa y EE.UU., en el congreso se hizo hincapié en que los carcinomas orofaríngeos muestran actualmente un aumento preocupante en algunas naciones industrializadas occidentales, lo que está relacionado con la epidemia del VPH. En todo el mundo, los programas de prevención, por ejemplo en relación con la abstinencia del tabaco, son cruciales para reducir la incidencia de los tumores de cabeza y cuello, coincidieron los expertos.
CPNM – Estudio cara a cara con un claro ganador
Aunque aún está pendiente la aprobación del afatinib en el ámbito de los tumores de cabeza y cuello, el principio activo ya se utiliza en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). En concreto, afatinib está indicado como monoterapia en pacientes en estadio IIIb/IV con mutaciones activadoras del EGFR (deleciones del exón 19 o sustituciones del exón 21 L858R) que no hayan sido pretratados con inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR. En ESMO Asia también hubo noticias sobre esta población. Un ensayo internacional de fase IIb denominado LUX-Lung 7 comparó la eficacia y la seguridad de las dos terapias dirigidas contra el EGFR, afatinib y gefitinib, en el contexto de primera línea. Los 319 pacientes sin tratamiento fueron aleatorizados para recibir 40 mg/día de afatinib o 250 mg/día de gefitinib. Salvo pequeñas diferencias en la distribución por sexos (había ligeramente más mujeres en el brazo de gefitinib), los dos grupos estaban bien equilibrados en cuanto a sus características basales.
El afatinib fue significativamente superior al gefitinib en dos criterios de valoración coprincipales:
- Supervivencia libre de progresión: El afatinib redujo el riesgo de progresión en un 27% en comparación con el gefitinib (HR 0,73; IC 95% 0,57-0,95; p=0,0165). Después de 18 meses, el 27 frente al 15% de los pacientes vivían libres de progresión (p=0,0176), después de 24 meses el 18 frente al 8% (p=0,0184).
- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento: Afatinib redujo el riesgo de fracaso del tratamiento en un 27% en comparación con gefitinib (HR 0,73; IC 95% 0,58-0,92; p=0,0073). La mediana del tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento fue de 13,7 frente a 11,5 meses.
Los datos finales relativos a la supervivencia global (tercer criterio de valoración primario) aún no estaban disponibles en el momento de celebrarse el congreso. Para ello se presentaron varios criterios de valoración secundarios: por ejemplo, la respuesta objetiva fue del 70% con afatinib y sólo del 56% con gefitinib (p=0,0083). La mediana de la duración de la respuesta fue de 10,1 frente a 8,4 meses. El beneficio del afatinib también se encontró en diferentes subgrupos, incluyendo por tipo de mutación (Del19, L858R), etnia (asiática, no asiática), edad (<65, ≥65 años) y sexo.
En ambos brazos, un número igual de pacientes, concretamente el 6,3% en cada uno, interrumpió la terapia debido a efectos secundarios. En el caso del afatinib, la diarrea, la fatiga y las reacciones cutáneas fueron algunos de los motivos más frecuentes de interrupción; en el caso del gefitinib, los aumentos de la alanina/aspartato aminotransferasa (ALAT/AST) y la neumonía intersticial (éstos no se produjeron con el afatinib). Aunque la tasa global de acontecimientos adversos graves fue comparable en ambos brazos, las toxicidades asociadas al tratamiento fueron más frecuentes con afatinib (10,6% frente a 4,4%) – lo mismo ocurrió con las reducciones consecutivas de dosis (41,9 frente a 1,9%). Los acontecimientos adversos de grado 3 en el grupo de gefitinib incluyeron elevaciones de ALAT (7,5%), erupción cutánea/acné (3,1%), elevaciones de AST (2,5%) y diarrea (1,3%) – en el grupo de afatinib diarrea (11,9%), erupción cutánea/acné (9,4%), fatiga (5,6%), estomatitis (4,4%), paroniquia (1,9%) y náuseas (1,3%). En general, las toxicidades estuvieron dentro de lo esperado y fueron controlables.
Conclusión positiva
El bloqueo irreversible del ErbB con afatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación, es superior a la inhibición reversible del EGFR con el fármaco de primera generación gefitinib, concluyó LUX-Lung-7. La diferencia en la supervivencia libre de progresión aumentó con la terapia progresiva, lo que sugiere un mayor beneficio a largo plazo con afatinib. Al cabo de dos años, la tasa era más del doble en comparación con el gefitinib.
Dado que la mayor eficacia no tuvo que pagarse con una menor tolerancia (la tasa de interrupciones del tratamiento fue baja en ambos brazos) y que los beneficios fueron independientes del tipo de mutación, los datos podrían influir en la elección del tratamiento de primera línea para esta indicación en el futuro.
Fuente: ESMO Asia, 18-21 de diciembre de 2015, Singapur.
Literatura:
- Yao JC, et al: Everolimus para el tratamiento de tumores neuroendocrinos avanzados no funcionales de pulmón o del tracto gastrointestinal (RADIANT-4): un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de fase 3. Lancet 2015 dic 15 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00817-X.
- Machiels JP, et al: Afatinib frente a metotrexato como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma escamoso recurrente o metastásico de cabeza y cuello que progresa en o después de una terapia basada en platino (LUX-Head & Neck 1): un ensayo de fase 3 abierto y aleatorizado. Lancet Oncol 2015 mayo; 16(5): 583-594.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2016; 4(1): 38-41
