El tratamiento de las pacientes con cáncer de endometrio principalmente avanzado o recidivante está cambiando. El potencial del dostarlimab, que es especialmente eficaz en pacientes con deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos/alta inestabilidad de microsatélites, ofrece la oportunidad de conseguirlo. Sin embargo, otros análisis provisionales también alimentan la esperanza de más.
El carcinoma endometrial es el sexto cáncer más frecuente en las mujeres de todo el mundo y el segundo tipo más común de cáncer ginecológico. En el tratamiento de primera línea del carcinoma endometrial primario avanzado o recidivante, se suele utilizar carboplatino más paclitaxel como quimioterapia estándar. Sin embargo, los resultados a largo plazo siguen siendo pobres, con una mediana de supervivencia global inferior a 3 años. Los tumores deficientes en la reparación de los emparejamientos (dMMR) con una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) representan entre el 25 y el 30% de los cánceres de endometrio. La mayor expresión del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos (PD-L1 y PD-L2), así como la elevada carga mutacional de los tumores dMMR-MSI-H, los hacen potencialmente susceptibles a las terapias anti-PD-1 y anti-PD-L1. Por lo tanto, el inhibidor activo del punto de control inmunitario dirigido al receptor PD-1, dostarlimab, se investigó con más detalle para esta clientela. El fármaco fue aprobado en Suiza basándose en los resultados del ensayo GARNET para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de endometrio (CE) dMMR MSI-H recurrente o avanzado que haya progresado durante o después de un tratamiento previo con un régimen que contenga platino. Los datos también demuestran una actividad antitumoral duradera en pacientes con tumores con reparación de emparejamientos erróneos (pMMR) y estables en microsatélites (MSS), aunque la respuesta fue menos frecuente que en las pacientes con tumores dMMR-MSI-H. Dado que la quimioterapia citotóxica también puede tener efectos inmunomoduladores, como la interrupción de las vías de señalización inmunosupresoras y una mayor respuesta de las células T citotóxicas, la combinación de quimioterapia e inmunoterapia puede tener efectos sinérgicos en el microentorno tumoral. Se ha informado de beneficios clínicos, incluida la mejora de la supervivencia, con esta combinación en varios tipos de cáncer.
Centrarse en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global
En un estudio de fase III aleatorizado y doble ciego, se analizaron la eficacia y la seguridad de dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en comparación con placebo más carboplatino y paclitaxel en 494 pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recidivante. Se aleatorizó a las pacientes en una proporción de 1:En una proporción de 1: 1, las pacientes recibieron 500 mg del anticuerpo monoclonal o placebo por vía intravenosa en combinación con carboplatino a un área bajo la curva de 5 mg por mililitro por minuto y paclitaxel a una dosis de 175 mg por metro cuadrado de superficie corporal por vía intravenosa cada tres semanas durante los seis primeros ciclos, seguido de dostarlimab (1000 mg) o placebo por vía intravenosa cada seis semanas durante un máximo de tres años o hasta la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento debido a efectos tóxicos, la retirada del paciente, la decisión del investigador de retirar al paciente o la muerte.
Los criterios de valoración primarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer de endometrio dMMR MSI-H primario avanzado o recurrente y en la población general, y la supervivencia global (SG) en la población general. La supervivencia sin progresión se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha más temprana de evaluación radiológica de enfermedad progresiva o muerte por cualquier causa en ausencia de enfermedad progresiva, lo que ocurriera primero. La supervivencia global se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia sin progresión determinada por una revisión central ciega e independiente, la respuesta objetiva, el control de la enfermedad, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la segunda progresión de la enfermedad, los resultados comunicados por los pacientes y los análisis farmacocinéticos y de inmunogenicidad.
Ventaja significativa en la supervivencia global
La mediana de la duración del seguimiento fue de 24,8 meses en la población dMMR-MSI-H y de 25,4 meses en la población general.
En la fecha de corte, el 36% de la población dMMR-MSI-H en el grupo dostarlimab y el 72% en el grupo placebo habían fallecido o sufrido una progresión de la enfermedad.
En la población general, el 55,1% en el grupo dostarlimab y el 71,1% en el grupo placebo habían fallecido o presentado progresión de la enfermedad.
El tratamiento con dostarlimab se asoció a un riesgo un 72% menor de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes con tumores dMMR MSI-H que el tratamiento con placebo.
En la población global, la SLP a los 24 meses fue del 36,1% en el grupo verum y del 18,1% en el grupo placebo.
La SG también fue más prolongada con el tratamiento combinado con el anticuerpo monoclonal que con el placebo en un periodo de seguimiento de 25,4 meses, pero los resultados no alcanzaron el nivel de significación que se fijó como regla de detención. Los últimos resultados de un segundo análisis provisional dibujan ahora un panorama más preciso.
Se ha demostrado un beneficio significativo y sin precedentes para la SG en pacientes con CE dMMR/MSI-H (Fig. 1) . Además, el tratamiento con dostarlimab mostró una mejora de la SG estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la población global y un beneficio consistente en la mayoría de los subgrupos.
Los subgrupos también se benefician
Mientras que los tumores dMMR-MSI-H son predominantemente endometrioides, los tumores pMMR-MSS son más heterogéneos e incluyen subtipos histológicos de alto riesgo, entre ellos los carcinosarcomas. En el estudio se incluyeron pacientes con carcinosarcomas. Los tumores pMMR-MSS suelen tener una menor carga de mutaciones tumorales, pero la expresión de PD-1 es prevalente en el cáncer de endometrio pMMR-MSS. También se observó un beneficio del régimen con dostarlimab** en la población pMMR-MSS, aunque fue menor que en la población dMMR-MSI-H. El beneficio del tratamiento fue consistente en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global.
** Actualmente, el dostarlimab sólo está autorizado en Suiza en combinación con quimioterapia para la población de pacientes dMMR/MSI-H.
Perfil de seguridad conocido confirmado
El perfil de seguridad de dostarlimab-carboplatino-paclitaxel correspondió al de los componentes individuales del régimen de tratamiento. La frecuencia de acontecimientos adversos graves y serios fue aproximadamente un 10% superior con el tratamiento con dostarlimab que con el placebo. La frecuencia con la que se interrumpió la quimioterapia fue similar en ambos grupos. La calidad de vida también fue similar en ambos grupos durante la quimioterapia.
En conjunto, la combinación de dostarlimab, carboplatino y paclitaxel mejoró significativamente los resultados en pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recidivante recién diagnosticado, observándose un beneficio sustancial en los tumores MSI-H dMMR, pero también más allá. Por tanto, los datos confirman el tratamiento combinado como la nueva norma de tratamiento para las pacientes con CE primario avanzado o recidivante, independientemente del estado de reparación del emparejamiento erróneo.
Literatura:
- Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al.: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8; 388(23): 2145–2158.
- Powell MA, Auranen A, Willmott L, et al.: Overall survival in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer treated with dostarlimab plus chemotherapy in Part 1 of the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY trial. Poster. Annual Meeting on Women’s Cancer (SGO), 16–18.03.2024, San Diego (USA).
- Mirza MR, Sharma S, Herrstedt J, et al.: Dostarlimab + Chemotherapy for the Treatment of Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer: Analysis of Progression-Free Survival and Overall Survival Outcomes by Molecular Classification in the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial. Poster. European Society of Medical Oncology (ESMO), 20–24.10.2023, Madrid (ES).
InFo ONKOLOGIE HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 26–27
