En los pacientes asmáticos, las infecciones por el virus respiratorio sincitial (VRS) pueden provocar un empeoramiento de la enfermedad al infectar la capa epitelial de las vías respiratorias y desencadenar una respuesta inmunitaria posterior. La razón de ello es la respuesta alterada del epitelio de las vías respiratorias al VRS. Sin embargo, aún deben investigarse los mecanismos moleculares responsables de las diferencias en el epitelio bronquial de los asmáticos en respuesta a la infección vírica.
La mayoría de las exacerbaciones del asma están desencadenadas por alérgenos o infecciones víricas de las vías respiratorias, y los estudios han demostrado que el virus del SR es una causa vírica importante de exacerbaciones en adultos. El epitelio de las vías respiratorias sirve de defensa primaria contra los patógenos y, por lo tanto, es un objetivo central de la infección por el VRS. En los pacientes asmáticos, el epitelio de las vías respiratorias es más susceptible a las lesiones y tiene una función de barrera reducida debido a la menor expresión de E-cadherina y proteínas de unión estrecha y a una mayor proporción de células basales.
Además, estudios anteriores han indicado que los receptores implicados en el reconocimiento de virus están alterados en las personas con asma. En concreto, se ha observado una expresión reducida de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en pacientes con asma leve y grave, lo que contribuye a una mayor susceptibilidad a las infecciones víricas en las personas con esta enfermedad.
El VRS se une a las células epiteliales del tracto respiratorio mediante la asociación de la glicoproteína de unión viral con glicosaminoglicanos que están unidos a proteínas transmembrana de la superficie celular. La entrada del virus se ve entonces facilitada por la glicoproteína de fusión viral. Aunque se cree que el principal factor de adhesión a la célula huésped que interactúa con la proteína de fusión vírica es el receptor de fractalquina CX3C receptor de quimioquina 1 (CX3CR1), se ha formulado la hipótesis de que varias otras proteínas facilitan la entrada del VRS en la célula, como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la nucleolina. La posterior liberación de ARN viral en el citoplasma activa dos importantes PRR: los receptores tipo Toll y los miembros de la familia de receptores tipo I del gen inducible por ácido retinoico. Esto desencadena una respuesta inmunitaria innata temprana que activa el interferón tipo I y tipo II y la vía de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB): En cultivos en la interfase aire-líquido (ALI) obtenidos a partir de células epiteliales bronquiales primarias (pBECs) de pacientes con asma, se observó una respuesta exuberante de citocinas inflamatorias tras la infección por VRS. Sin embargo, existe desacuerdo en estudios anteriores sobre los cambios reales que se producen en las vías respiratorias asmáticas durante la respuesta viral a una infección respiratoria.
Las células caliciformes desempeñan un papel central
Dado que la respuesta a la infección por el VRS difiere entre el epitelio bronquial sano y el asmático, un grupo de investigación dirigido por el Dr. Martijn Nawijn, del Departamento de Patología y Biología Médica del Centro Médico Universitario de Groningen, Instituto de Investigación de Groningen para el Asma y la EPOC, Países Bajos, investigó la respuesta transcripcional a la infección por el VRS de las células epiteliales bronquiales primarias (pBECs) de pacientes asmáticos (n=8) y de donantes sanos (n=8) [1]. Las pBEC derivadas de cepillos bronquiales se diferenciaron en condiciones de interfaz aire-líquido y se infectaron con el VRS. Después de tres días, las células se procesaron para la secuenciación del ARN unicelular.
Los donantes sanos tenían una función pulmonar normal, no presentaban hiperreactividad bronquial a la metacolina ni alergias relevantes. <Los pacientes con asma tenían un diagnóstico confirmado de asma con al menos un 12% y 200 ml de reversibilidad del FEV1 o un descenso del FEV1 de al menos un 20% a 8 mg/ml de metacolina (hiperreactividad). Los pacientes se encontraban en los estadios de tratamiento 1-4 de la GINA y no tomaban corticosteroides orales, macrólidos ni productos biológicos al entrar en el estudio. Además, se pidió a los pacientes que dejaran de tomar corticosteroides inhalados al menos seis semanas antes de los exámenes de seguimiento y la broncoscopia. Durante este tiempo, los sujetos del estudio sólo tomaron beta-agonistas de acción corta.
Los sujetos de control sanos no tomaban medicamentos inmunomoduladores como los corticosteroides orales. Tanto los pacientes asmáticos como los controles sanos fueron reclutados específicamente para este ensayo clínico y, como parte del protocolo, todos los participantes se sometieron a una broncoscopia al menos seis semanas después de suspender los corticosteroides inhalados.
La señalización APP y THBS se deterioró tras la infección por VRS
Se hallaron similitudes en la respuesta transcripcional al VRS entre las pBEC de pacientes asmáticos y las pBEC de donantes sanos, y la respuesta antiviral se solapó en todos los tipos celulares, escriben los autores. Sin embargo, tras la infección por VRS, la expresión de los genes implicados en el desencadenamiento de la respuesta IFN fue menor en las células caliciformes de los pacientes asmáticos que en las de los controles sanos.
La señalización APP (proteína precursora amiloide) y THBS (trombospondina), que se observó durante la infección por el VRS en los cultivos de control, se vio alterada tras la infección por el VRS en los kinocilios de los cultivos de pacientes con asma. En conjunto, su estudio sugiere que los cambios en la respuesta al VRS en los cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias con asma se observan principalmente en las células más diferenciadas, lo que sugiere que estas células serían dianas favorables para el desarrollo de posibles fármacos.
Además, los valores de resistencia eléctrica transepitelial (TEER) aumentaron con el tiempo tanto en los cultivos de ALI sanos como en los derivados del asma, lo que sugiere la formación de una barrera epitelial. No se hallaron diferencias significativas entre los dos grupos, y la expresión de una serie de genes implicados en la barrera epitelial también fue similar en los ALI sanos y asmáticos. Además, no se observó un aumento de la expresión del ARNm que codifica los receptores virales en el asma.
Similitudes con la reacción a la infección por SARS-CoV-2
Según los médicos holandeses, la fuerte respuesta antiviral tras la infección por VRS presenta similitudes con la respuesta a la infección por SARS-CoV-2, ya que las células caliciformes muestran una fuerte firma inflamatoria en ambos casos. ICAM1 y TNFAIP3, que se sabe que intervienen en la respuesta antiviral, se identificaron previamente como algunas de las mejores dianas para el COVID-19. En su estudio, ICAM1 y TNFAIP3 mostraron una menor expresión en las células caliciformes del asma en respuesta al VRS. La relevancia de las células caliciformes en las infecciones víricas respiratorias ya se ha demostrado para el rinovirus, varios virus de la gripe y el hantavirus. También se ha descubierto recientemente que las células caliciformes desempeñan un papel crucial en la infección por SARS-CoV-2 en el pulmón, y se ha observado un aumento de la replicación viral en el epitelio de las vías respiratorias en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), probablemente debido a la hiperplasia de células caliciformes asociada a la EPOC.
Estos resultados sugieren que las células caliciformes desempeñan un papel crucial en la exacerbación del asma inducida por el VRS. Esto subraya la necesidad de estudiar las células caliciformes con más detalle, sobre todo en el contexto de las enfermedades de las vías respiratorias que a menudo se asocian con metaplasia e hiperplasia de las células caliciformes y en las que la respuesta antivírica está alterada, resumen el Dr. Nawijn y sus colegas.
Mensajes para llevar a casa
- Existe un gran solapamiento en la respuesta antiviral al VRS entre los pacientes sanos y los asmáticos.
- Permite identificar genes y tipos celulares específicos que muestran un comportamiento diferente en respuesta al VRS en el asma en comparación con los individuos sanos.
- Existen pruebas de que las células caliciformes y los kinocilios son las células epiteliales bronquiales (CEB) más importantes que deberían investigarse más a fondo en el contexto del desarrollo de fármacos contra las exacerbaciones del asma inducidas por el VRS.
Literatura:
- Gay ACA, Banchero M, Carpaij O, et al: La respuesta de las células epiteliales de las vías respiratorias al VSR está alterada sobre todo en las células caliciformes y multiciliadas en el asma. BMJ Thorax 2024; doi: 10.1136/thorax-2023-220230.
InFo NEUMOLOGÍA Y ALERGOLOGÍA 2024; 6(3): 26-27
Foto de portada: wikimedia
