Estado de la técnica

Carcinoma endometrial, sarcoma uterino, carcinoma cervical: los tumores uterinos son tan diversos como las diferentes células que se encuentran en el útero. En consecuencia, la gestión también difiere significativamente. Un diagnóstico cuidadoso para clasificar y categorizar el riesgo es crucial para garantizar la mejor atención posible a cada individuo.

Los tumores uterinos afectan a mujeres de distintas edades y en diferentes etapas de la vida. El origen de los tumores es variado, al igual que las distintas células que se encuentran en el útero. Los procesos malignos suelen presentarse con el síntoma común de la hemorragia vaginal.

En este artículo de revisión, nos gustaría hablar de los distintos tumores uterinos y ofrecer una visión general con una perspectiva de las opciones de tratamiento.

Carcinoma endometrial

El carcinoma endometrial es uno de los tumores ginecológicos más frecuentes después del carcinoma de mama, con 4634 casos registrados en el registro na-tio-nal de cáncer de Suiza en 2013-2017. En un 75% de los casos, el carcinoma de endometrio se diagnostica en la posmenopausia, después de que se hayan producido hemorragias posmenopáusicas frecuentes. El factor de riesgo del carcinoma endometrial hormono-dependiente (tipo I) es el exceso de estrógenos. Así lo demuestra el aumento del riesgo con la terapia estrogénica sola en la posmenopausia (tibolona, tamoxifeno, dependiendo de la duración del uso, también terapia combinada con progestágeno, terapias de estimulación ovárica) [1]. La menarquia precoz y la menopausia tardía también pueden favorecer el cáncer de endometrio, al igual que la obesidad, el metabolismo alterado de la glucosa y la presencia del síndrome de ovario poliquístico (SOP). Si existen antecedentes familiares positivos de cáncer de endometrio en parientes de primer grado, el riesgo de desarrollar la enfermedad a los 70 años aumenta hasta el 3,5%, frente al 3,1% de la población normal [2]. Afortunadamente, el cáncer de endometrio suele ser sintomático en las fases iniciales en términos de hemorragia posmenopáusica, lo que explica en cierta medida el buen pronóstico con una probabilidad de supervivencia a 5 años del 80%. En pacientes premenopáusicas con hemorragias uterinas anómalas, el riesgo de hiperplasia con atipia o carcinoma es inferior al 1,5%. Sin embargo, tras un intento infructuoso de terapia conservadora, en este caso también debería realizarse generosamente una biopsia por pipelle o una histeroscopia y legrado para un examen histológico.

El patrón oro del diagnóstico sigue siendo la histeroscopia con legrado, que debe realizarse en casos de hemorragia posmenopáusica con un endometrio ≥3 mm. Las afecciones uterinas locales deben examinarse mediante ecografía transvaginal. Si los hallazgos no están claros, una resonancia magnética de la pelvis puede aportar claridad. En estadios avanzados o histología agresiva está indicado realizar más pruebas de imagen mediante tomografía computarizada para evaluar las afecciones extrauterinas.

El carcinoma endometrial se divide clásicamente en dos tipos. El tipo I, adenocarcinoma endometrioide, es sensible a las hormonas, mientras que el carcinoma de tipo II es independiente de las hormonas. El grupo de carcinomas de tipo II está compuesto por carcinomas serosos o de células claras más agresivos y carcinosarcomas y afecta a una población de mayor edad. Gracias al análisis molecular del grupo TCGA (The Cancer Genome Atlas-Project), fue posible dividir el carcinoma de endometrio en cuatro grupos moleculares, que pueden predecir mejor el pronóstico y proporcionar una terapia adaptada en el futuro. En la edición de Patología 2020 de la OMS, los cánceres de endometrio se clasifican ahora como POLE, MMRd (deficiente en reparación de emparejamientos erróneos), p53mut y NSMP (perfil molecular no específico). El pronóstico es muy favorable para el mutante POLE, seguido del tipo inestable por microsatélite MMRd; los carcinomas p53mut tienen un pronóstico significativamente peor y se comportan de forma similar al carcinoma seroso de ovario [3,4].

La clasificación de riesgo ESMO-ESGO-ESTRO ha integrado los marcadores moleculares en su última edición 2021, por lo que estos marcadores se incluyen ahora en la clínica (Tabla 1 ) [5]. En los tumores avanzados, los marcadores moleculares, especialmente el MMRd, permiten nuevas opciones de tratamiento con inhibidores de puntos de control.

Hoy en día, la terapia quirúrgica debe realizarse mediante una histerectomía laparoscópica con anexectomía bilateral. En las pacientes premenopáusicas, los anexos pueden dejarse en su lugar en los estadios iniciales, tras la educación sobre el riesgo y si no existe mutación BRCA ni síndrome de Lynch. La estadificación se realiza quirúrgicamente. Esto puede incluir una sección congelada para evaluar el grosor de la infiltración. La decisión de realizar una linfonodectomía pélvica y paraaórtica y una omentectomía depende del grupo de riesgo (intermedio-alto y alto riesgo) y del estadio (pT1b, G3, tipo II, L1). La linfonodectomía debe incluir siempre una linfonodectomía pélvica y paraaórtica en función del drenaje linfático del útero. Los ganglios linfáticos macroscópicamente conspicuos también deben extirparse en los estadios iniciales de los carcinomas de tipo I.

El concepto de escisión del ganglio linfático centinela se ha investigado ya en muchos estudios. El verde de indocianina se aplica cervical o peritumoralmente y puede visualizarse intraoperatoriamente mediante una técnica de imagen en el infrarrojo cercano (Fig. 1). La técnica no aumenta la morbilidad y la tasa de detección es superior al 90%, con una tasa de falsos positivos del 5%. La ecografía mediante examen inmunohistoquímico de los ganglios linfáticos centinela negativos puede tener un beneficio adicional al visualizar micrometástasis [6–8]. Sin embargo, en situaciones de alto riesgo, la escisión del ganglio linfático centinela sigue estando indicada únicamente en el contexto de estudios.

La terapia de preservación de la fertilidad sólo se considera en el estadio IA una vez excluida la infiltración miometrial. Tras una información explícita, se administra una terapia con progestágenos (minipíldora o DIU progestágeno) durante seis meses, tras lo cual se desea tener un hijo. Una vez cumplido esto, debe procederse a la estadificación quirúrgica.

Sarcomas uterinos

Con una incidencia de 1,5-3/100.000, los sarcomas son mucho menos frecuentes que los carcinomas endometriales, con una mortalidad significativamente mayor. La tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 50%. Los sarcomas pueden originarse en el miometrio, el tejido conectivo uterino o el estroma endometrial. La OMS distingue entre el leiomiosarcoma (60-70%), el sarcoma del estroma endometrial de bajo o alto grado (10% cada uno), el sarcoma uterino indiferenciado (10%), el adenosarcoma y la variante maligna del PEComa (tumor de células epitelioides perivasculares ) (ambos bastante menos frecuentes). Los factores de riesgo incluyen la ascendencia africana, la toma de tamoxifeno y una mutación germinal en el gen TP53, también llamado síndrome de Li-Fraumeni.

Clínicamente, los sarcomas suelen presentarse con hemorragias vaginales, pero un útero que crece rápidamente también puede ser un signo de la presencia de un sarcoma. La histeroscopia, así como otros procedimientos de diagnóstico por imagen como una resonancia magnética, pueden dar indicios de un sarcoma, pero no pueden excluirlo. Los sarcomas se encuentran a menudo como hallazgo incidental durante miomectomías o histerectomías, que conllevan el riesgo de distribución de células malignas y empeoran así el pronóstico. Informar al paciente antes de cada operación es la norma hoy en día. Si se sospecha clínicamente, la técnica quirúrgica debe ajustarse en consecuencia.

La terapia del leiomiosarcoma incluye una histerectomía total. Una anexectomía y una linfonodectomía sistemática pélvica y paraórtica no están indicadas en primer lugar en caso de baja incidencia de metástasis en esta zona, a menos que existan anomalías intraoperatorias [9]. Aún no hay pruebas suficientes para la terapia adyuvante tras la resección R0. La quimioterapia adyuvante con doxorrubicina o una combinación de gemcitabina y docetaxel son opciones individuales sin recomendaciones claras. La radioterapia adyuvante debe discutirse en caso de resección quirúrgica incompleta. En situaciones metastásicas primarias, se utiliza la doxorrubicina. La administración de inhibidores de la aromatasa puede prolongar la supervivencia libre de progresión tras la confirmación de la expresión de receptores hormonales.

En el sarcoma estromal endometrial de bajo grado, el pronóstico es bueno con una tasa de supervivencia a 5 años del 80-90%. Si el estado de los receptores hormonales es positivo, puede mejorarse mediante anexectomía bilateral o terapia endocrina adyuvante a partir del estadio III.

El sarcoma estromal endometrial de alto grado y los sarcomas uterinos indiferenciados tienen un pronóstico inadecuado, con una supervivencia global media de 1-3 años. Existe una recomendación terapéutica clara para la histerectomía total con anexectomía bilateral. Se recomienda la radioterapia percutánea para los estadios I y II. No se dispone de datos suficientes sobre la quimioterapia o la terapia endocrina.

Carcinoma cervical

En Suiza se producen unos 250 nuevos casos de carcinoma de cuello de útero al año. Gracias al cribado y, en el futuro, también a la vacunación contra el VPH, esperamos que estas cifras sigan disminuyendo. Por desgracia, el cáncer de cuello de útero sigue representando alrededor del 1% de todas las muertes por cáncer. El estadio tumoral según FIGO en el momento del diagnóstico tiene una gran influencia en la supervivencia global a 5 años. Este porcentaje es del 21% en el estadio IV y del 95% en el estadio I. Los factores de riesgo incluyen la persistencia de una infección por VPH de alto riesgo con posible displasia cervical, así como la inmunosupresión, el abuso de nicotina, una higiene sexual deficiente, el cambio de pareja sexual y el uso prolongado de anticonceptivos orales. Clínicamente, esta neoplasia también suele manifestarse a través de hemorragias típicas (postcoitales) o alteraciones del flúor vaginal.

El carcinoma de células escamosas dependiente del VPH representa hasta el 80% de los casos de carcinoma de cuello uterino. El 20% restante está compuesto en gran parte por carcinomas adenoescamosos y adenocarcinomas. Los subtipos histológicos menos comunes son los carcinomas mixtos, neuroendocrinos, serosos, papilares y de células claras.

El diagnóstico se realiza tras una citología vaginal anormal mediante confirmación histológica en forma de biopsia portio o legrado endocervical. Las condiciones locales pueden evaluarse mediante ecografía transvaginal, ecografía renal para excluir la hidronefrosis, y resonancia magnética o examen anestésico mediante cistoscopia y/o rectoscopia. La PET-TC se utiliza en la sospecha primaria de metástasis a distancia o en situaciones de recidiva. La estadificación clínica primaria en el cáncer de cuello uterino se complementó en 2018 con una combinación de imágenes y afectación de los ganglios linfáticos en la clasificación FIGO actualizada [10]. La afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos no puede diagnosticarse con suficiente sensibilidad mediante PET-TC, por lo que el estado ganglionar debe determinarse principalmente de forma quirúrgica en el curso de una linfonodectomía centinela, que tiene una sensibilidad del 91,4% con una especificidad del 100%. En caso de tumor en estadio T1a1 sin invasión linfovascular, extirpación completa por conización y carcinoma microinvasivo, la linfonodectomía centinela no es necesaria. En estos casos, una simple conización o histerectomía puede ser suficiente.

La cirugía o la radioquimioterapia pueden considerarse como terapia primaria. Hasta el estadio tumoral FIGO IIA, se recomienda la resección quirúrgica primaria mediante histerectomía radical abierta. La indicación de una ovariectomía depende del tipo histológico y del estado menopáusico.

El estudio prospectivo y aleatorizado LACC publicado en 2018 comparó el resultado tras la histerectomía radical mínimamente invasiva con el de la laparotomía. El tamaño del tumor ≥2 cm mostró un peor resultado en términos de intervalo libre de recidiva, una mayor tasa de recidiva locorregional y también una supervivencia global significativamente inferior en comparación con la histerectomía radical abierta. El estudio [11] no aclaró si las células tumorales son dispersadas por el manipulador uterino utilizado durante la laparoscopia o por el_{inflado con CO2}.

La radioquimioterapia es el tratamiento estándar a partir del estadio IIB o si hay indicios de prolapso de los ganglios linfáticos tras una linfonodectomía paraaórtica. La radioterapia percutánea con administración simultánea de quimioterapia con cisplatino como radiosensibilizador se realiza antes de la braquiterapia intravaginal. Los estudios sobre la histerectomía secundaria tras la quimioterapia neoadyuvante no mostraron ninguna ventaja.

En casos seleccionados, se recomienda la radioterapia adyuvante con quimioterapia tras el tratamiento quirúrgico primario. Esto se aplica a las resecciones R1, las infiltraciones parametriales, las metástasis en los ganglios linfáticos y los factores de riesgo (L1, V1, G3, tamaño del tumor >4 cm). La indicación de la braquiterapia vaginal debe discutirse en casos de infiltración vaginal, tumores grandes, así como en situaciones de L1 extensa. La terapia paliativa consiste principalmente en quimioterapia con carboplatino y taxol, combinada con bevacizumab. Los inhibidores de los puntos de control también pueden utilizarse en este caso.

Conclusión

En resumen, los tumores uterinos incluyen entidades bastante diferentes y se tratan de forma distinta en consecuencia. Un diagnóstico preciso para la clasificación es crucial. Los marcadores moleculares son cada vez más importantes, tanto para la clasificación del riesgo como para el ajuste de las terapias adyuvantes.

Mensajes para llevarse a casa

• Los tumores uterinos comprenden entidades diversas cuyo tratamiento difiere significativamente. Un diagnóstico cuidadoso para clasificar y categorizar el riesgo es crucial para garantizar la mejor atención posible a cada individuo.
• La importancia clínica de los marcadores moleculares es cada vez mayor; desde este año, forman parte de la clasificación de riesgo ESMO-ESGO-ESTRO del carcinoma endometrial. Los marcadores moleculares permiten no sólo una evaluación más precisa del pronóstico, sino también el uso selectivo de opciones de tratamiento innovadoras como los inhibidores de puntos de control, especialmente para tumores avanzados.
• El carcinoma endometrial es una de las neoplasias ginecológicas más frecuentes y se diagnostica en el 75% de los casos en la posmenopausia. Suele manifestarse por hemorragias vaginales y se ve favorecida por un exceso de estrógenos, entre otras cosas con la terapia con tamoxifeno. En caso de hemorragia posmenopáusica y un endometrio ≥3 mm, debe realizarse en cualquier caso una pipelle o una histeroscopia con legrado para la confirmación histológica.
• Los sarcomas uterinos son más raros que los carcinomas endometriales pero tienen peor pronóstico. El uso de tamoxifeno también es uno de los factores de riesgo en este caso. Las miomectomías y las histerectomías conllevan el riesgo de distribución de células malignas, por lo que la técnica quirúrgica debe adaptarse en consecuencia en caso de sospecha clínica.
• El pronóstico del carcinoma de cuello uterino varía mucho en función del estadio del tumor.
• En los estadios iniciales hasta FIGO IIA, la histerectomía radical abierta con o sin ovariectomía es el tratamiento de primera elección. A partir del estadio IIB o si hay indicios de prolapso de los ganglios linfáticos, se utiliza principalmente la radioquimioterapia. Una histerectomía secundaria no aporta ninguna ventaja.

Literatura:

1. Allen NE, et al: Menopausal hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausal women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition. Am J Epidemiol. 2010; 172(12): 1394-1403.
2. Win AK, Reece JC, Ryan S: Antecedentes familiares y riesgo de cáncer de endometrio: una revisión sistemática y metaanálisis. Obstet Gynecol. 2015; 125(1): 89-98.
3. Kandoth C, et al: Paisaje mutacional e importancia en 12 tipos principales de cáncer. Nature, 2013; 502(7471): 333-339.
4. Morice P, et al: Cáncer de endometrio. Lancet. 2016 ; 387(10023): 1094-1108.
5. Concin N, et al: Directrices ESGO / ESTRO / ESP para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial. Virchows Arch. 2021; 478(2): 153-190.
6. Rossi EC, et al: Comparación de la biopsia del ganglio linfático centinela con la linfadenectomía para la estadificación del cáncer de endometrio (ensayo FIRES): un estudio multicéntrico, prospectivo y de cohortes. Lancet Oncol. 2017; 18(3): 384-92.
7. Papadia A, et al: Mapeo laparoscópico del ganglio linfático centinela con verde de indocianina en el cáncer de endometrio. Ann Surg Oncol. 2016; 23(7): 2206-2211.
8. Imboden S, et al: Seguridad oncológica y morbilidad perioperatoria en el cáncer de endometrio de bajo riesgo con disección del ganglio linfático centinela. Eur J Surg Oncol. 2019; 45(9): 1638-1643.
9. Kapp DS, Shin JY, Chan JK: Factores pronósticos y supervivencia en 1396 pacientes con leiomiosarcomas uterinos: énfasis en el impacto de la linfadenectomía y la ooforectomía. Cáncer. 2008; 112(4): 820-830.
10. Bhatla N, et al: Estadificación FIGO revisada para el carcinoma de cuello uterino. Int J Gynecol Obstet. 2019; 145(1): 129-135.
11. Ramírez PT, et al: Histerectomía radical mínimamente invasiva frente a histerectomía radical abdominal para el cáncer de cuello uterino. N Engl J Med 2018; 379(20): 1895-1904.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(3): 10-13