Innovaciones en las directrices actuales del CES

Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides están indicados en todas las fases de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática con betabloqueantes y tratamiento con inhibidores de la ECA. Esto se basa en el estudio EMPHASIS-HF. Los pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA II-IV, una FE <35% y ritmo sinusal con una frecuencia cardiaca >70/min en tratamiento farmacológico completo de la insuficiencia cardiaca deben ser tratados con el inhibidor del canal If ivabradina. Esto se basa en el estudio SHIFT. El estudio RAFT justifica la indicación ahora ampliada de la terapia de TRC en pacientes con ritmo sinusal y una anchura del complejo ventricular de >130 ms con configuración de bloqueo de rama izquierda. En la insuficiencia cardiaca aguda, el estudio RELAX-AHF con el derivado de la relaxina Serelaxin ha mostrado resultados interesantes.

En junio de 2012, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) presentó las nuevas directrices europeas sobre insuficiencia cardiaca aguda y crónica [1]. Esta breve reseña resume las directrices y los estudios subyacentes.

Insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida

Los principales objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardiaca son mejorar los síntomas y el pronóstico y reducir las hospitalizaciones [2]. En la insuficiencia cardiaca crónica con una fracción de eyección (FE) <40%, la directriz recomienda primero el uso de inhibidores de la ECA y después de betabloqueantes [1]. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina (AT) 1 sólo están indicados si no se tolera un inhibidor de la ECA [1]. La administración aditiva de un antagonista AT1 a una terapia existente con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción de la morbilidad [3]. Sin embargo, la combinación triple con un inhibidor de la ECA, un antagonista AT1 y un antagonista del receptor mineralocorticoide (ARM) se desaconseja explícitamente en las directrices debido al mayor riesgo de hiperpotasemia [1]. Destaca la importancia de alcanzar las dosis objetivo de la terapéutica estándar para mejorar el pronóstico.

Innovaciones en la terapia

Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides: Con respecto al uso de ARM, las recomendaciones de las directrices se han ampliado considerablemente. La indicación previa para pacientes con insuficiencia cardiaca clínica grave (NYHA IV) se basó en los resultados del estudio RALES  [4]. El estudio EMPHASIS-HF [5] publicado en 2011 demostró que los pacientes con insuficiencia cardiaca estable y ligeramente sintomática (NYHA II) con una FE ≤35% también se benefician de la administración del ARM eplerenona (Fig. 1) .

El efecto de la ARM se probó en el ensayo EMPHASIS-HF en un contexto de tratamiento casi completo con inhibidores de la ECA (93%) y betabloqueo (87%). En consecuencia, la nueva directriz recomienda tratar con una ARM a los pacientes que presenten insuficiencia cardiaca sintomática con una FE ≤35% a pesar del tratamiento con inhibidores de la ECA y betabloqueantes. Los resultados de un metaanálisis publicado recientemente indican que la reducción observada en los resultados cardiovasculares con ARM se debe a efectos de clase más que a diferencias específicas entre agentes individuales [6]. En este contexto, las directrices recomiendan la clase de sustancia de los ARM, pero no el uso de un agente específico [1].

Inhibición del canal If con ivabradina: El aumento de la frecuencia cardiaca se asocia a una mayor mortalidad en la insuficiencia cardiaca crónica [7]. La ivabradina provoca una reducción selectiva de la frecuencia cardiaca a través de la inhibición del canal If en el nódulo sinusal [7]. Una innovación en las directrices es la recomendación de la terapia con ivabradina en pacientes que siguen sintomáticos con una FE <35% con inhibidores de la ECA, betabloqueantes y ARM y que tienen ritmo sinusal con una frecuencia cardiaca >70/min. Esta recomendación se basa en los resultados del estudio SHIFT. Se incluyeron pacientes en estadio II-IV de la NYHA con una FE <35% y un ritmo sinusal con una frecuencia cardiaca >70/min [8]. La ivabradina redujo significativamente el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular e ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca [9] (Fig. 2).

Un nuevo análisis demostró que no sólo se redujeron significativamente las primeras hospitalizaciones, sino también las segundas y terceras [10]. Las recomendaciones de las directrices sobre el tratamiento con ivabradina se aplican en el contexto del tratamiento farmacológico estándar, incluido el betabloqueo máximo tolerado. En el estudio SHIFT, más del 85% de los pacientes fueron tratados con un betabloqueante, y el efecto de la ivabradina fue independiente de su dosis [11]. La terapia existente con ARM tampoco influyó en la reducción observada en el criterio de valoración primario [12].

Terapia de resincronización cardiaca: Hasta la fecha, se ha recomendado la terapia de resincronización cardiaca (TRC) con un marcapasos biventricular para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con estadio III-IV de la NYHA, una FE ≤35% y bloqueo de rama izquierda del haz de His con una anchura del QRS ≥120 ms en ritmo sinusal [13]. En los pacientes menos sintomáticos (NYHA II), se recomendó su uso para reducir la morbilidad. El ensayo de resincronización para la insuficiencia cardiaca ambulatoria (ensayo RAFT) aclaró la cuestión abierta de si estos pacientes menos sintomáticos con insuficiencia cardiaca estable (principalmente NYHA II) se benefician de recibir un sistema de TRC además de la terapia con desfibrilador cardioversor implantable (DAI) [14]. Se demostró que el criterio de valoración primario combinado disminuyó un 25% en el grupo de DAI/TRC en comparación con el grupo de DAI solo (Fig. 3).

Por ello, las nuevas directrices recomiendan la implantación de un sistema de DAI/TRC de clase IA en pacientes con insuficiencia cardiaca estable NYHA II, una duración del QRS de >130 ms y una fracción de eyección <30% [1].
La figura 4 ofrece una visión general de las opciones de tratamiento para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

Insuficiencia cardiaca aguda

El tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda está mucho menos basado en la evidencia que el de la insuficiencia cardiaca crónica. La mayoría de las recomendaciones tienen una fuerza de recomendación B o C, es decir, se basan en pequeños estudios no controlados o recopilaciones de casos o en opiniones de expertos. Aquí, las recomendaciones de medidas generales se hacen con más fuerza que las terapias específicas [15]. Las recomendaciones claras de la clase I son: Administración de diuréticos, aplicación de oxígeno en pacientes hipoxémicos, profilaxis de tromboembolias. La administración de vasodilatadores o sustancias inotrópicas positivas depende de la situación hemodinámica del paciente [1]. 

Panorama de las terapias probadas

Los ensayos controlados con placebo en insuficiencia cardiaca aguda que se enumeran a continuación han sido neutros o negativos y no han contribuido al desarrollo ulterior del tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda.

Sensibilizador del calcio levosimendan: El levosimendan sensibiliza las proteínas contráctiles al calcio y tiene así un efecto inotrópico positivo. Además, provoca una reducción de la poscarga a través de la apertura de un canal de potasio. El ensayo aleatorizado SURVIVE no logró demostrar una reducción significativa de la mortalidad a los 180 días con levosimendán en comparación con la dobutamina sola [16]. Sin embargo, se observó una ligera mejoría de los síntomas de disnea en . Durante la fase inicial y de saturación con levosimendán, se produjo un aumento de la hipotensión amenazante. Según las directrices actuales, la eficacia y la seguridad de la terapia con levosimendán aún no están claras. Se recomienda su uso con evidencia débil (IIbC) en pacientes seleccionados [17].
Milrinona, inhibidor de la PDE: El estudio OPTIME-CHF investigó la milrinona frente al placebo y no logró demostrar una mejora en los criterios de valoración clínicos duros. Sin embargo, se produjo un aumento de las taquiarritmias auriculares y ventriculares y de la hipotensión sostenida. Numéricamente, se produjo incluso un aumento del número de muertes [18].
Antagonista de la adenosina A1 rolofilina: El ensayo PROTECT no logró demostrar una reducción del criterio de valoración combinado con rolofilina frente a placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y deterioro de la función renal [19]. Alrededor del 1% de los pacientes sufrieron una convulsión, probablemente a través de la inhibición de los receptores centrales A1.
BNP recombinante nesiritida: El estudio ASCEND-HF incluyó a 7141 pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. Esto demostró una ligera mejoría de la disnea, mientras que los criterios de valoración clínicos (mortalidad por todas las causas o tasa de rehospitalización) no se vieron afectados. Hubo un aumento de las hipotonías [20].
Antagonista de la vasopresina tolvaptán: El estudio EVEREST no mostró ninguna reducción de la mortalidad ni de las hospitalizaciones con tolvaptán [21]. No se observaron efectos secundarios significativos.

Nuevas terapias

Derivado de la hormona del embarazo relaxina: La hormona del embarazo relaxina regula la preparación del canal del parto al final del embarazo. También provoca cambios cardiovasculares como un aumento del gasto cardíaco, una disminución de la resistencia vascular periférica y un aumento de la tasa de filtración glomerular [22]. Este espectro de acción hace de la relaxina un agente terapéutico ideal para la insuficiencia cardiaca aguda. En el ensayo aleatorizado RELAX-AHF, 581 pacientes fueron tratados con el derivado de la relaxina Serelaxin y 580 con placebo [23]. Aquí se investigó la disnea como criterio de valoración primario y los días de supervivencia fuera del hospital, así como la muerte cardiovascular o la rehospitalización por insuficiencia cardiaca. Los síntomas de disnea mejoraron significativamente en el grupo de relajación en los primeros cinco días. El criterio de valoración secundario no se vio afectado. Curiosamente, sin embargo, se observó un descenso significativo de la mortalidad cardiovascular a los 180 días (Fig. 5) [34].

Aunque éste no era un criterio de valoración definido, concuerda con los resultados del estudio Pre-RELAX-AHF [24]. En este sentido, podría ser un enfoque positivo para los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. Sin embargo, es necesario realizar otro ensayo controlado con la mortalidad como criterio de valoración principal para aclarar definitivamente esta cuestión.

Ultrafiltración: Los pacientes con insuficiencia cardiaca sufren a menudo resistencia diurética debido a la necesidad de administrar diuréticos a dosis elevadas, lo que tiene un mal pronóstico [25]. En el curso de la recuperación, suele producirse de forma complicada un mayor deterioro de la función renal hasta llegar a la insuficiencia renal aguda. Un estudio publicado recientemente investigó la cuestión de si este efecto adverso de los diuréticos intravenosos puede remediarse mediante la ultrafiltración. Aquí se estudió la ultrafiltración frente a una terapia farmacológica óptima que incluía un diurético [17]. En contraste con la hipótesis, el grupo de ultrafiltración tendió a mostrar un empeoramiento de la función renal, aunque la eliminación de agua fue comparable en ambos grupos. Los criterios de valoración secundarios (peso corporal, concentración de NT-Pro-BNP, mortalidad) no fueron significativamente diferentes. En el grupo de pacientes ultrafiltrados, hubo una aparición más frecuente de efectos secundarios. En resumen, estos datos muestran que el papel de la ultrafiltración en la insuficiencia cardiaca aguda y el deterioro de la función renal no es superior a la terapia estándar.

Dra. Janine Pöss

Conflictos de intereses: MB recibió honorarios como ponente de Servier, Boehringer Ingelheim, Medtronic, St. Jude Medical y Bayer.

Literatura:

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2. Böhm M (2013) CardioUpDate Handbook Cardiology ISBN 978-3-86302-065-1
3. McMurray JJ, et al: Efectos del candesartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y función sistólica ventricular izquierda reducida que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: el ensayo CHARM-Added. Lancet 2003; 362: 767-771.
4. Pitt B, et al.:El efecto de la espironolactona sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Investigadores del Estudio Aleatorio de Evaluación de Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
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11. Swedberg K, et al: Efectos sobre los resultados de la reducción de la frecuencia cardiaca mediante ivabradina en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva: ¿influye la dosis de betabloqueantes?: resultados del estudio SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial). J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1938-1945.
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La bibliografía puede solicitarse al autor.