En el simposio sobre el cáncer de mama celebrado en San Antonio se debatieron las posibilidades de prevención en mujeres con alto riesgo de padecerlo. El tamoxifeno también muestra una reducción significativa de la incidencia de carcinomas de mama RE positivos (IBIS-1) 16 años después del final de la terapia. Si esto ocurre, los inhibidores de la PI3K podrían ayudar a retrasar la resistencia a las terapias endocrinas en el futuro. Sin embargo, un ensayo de fase II (FERGI) en esta área produjo resultados mixtos.
El antiestrógeno tamoxifeno ya se ha probado en cuatro ensayos aleatorios para la prevención del cáncer de mama en mujeres sanas y ha demostrado que puede reducir significativamente el riesgo de enfermedad en los diez primeros años de seguimiento. En el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio 2014, se presentaron los datos de la mediana de 16 años de seguimiento ciego del ensayo IBIS-I, que investigó la prevención a largo plazo con tamoxifeno. 7154 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas que presentaban un mayor riesgo de cáncer de mama principalmente por antecedentes familiares fueron asignadas aleatoriamente a recibir 20 mg/día de tamoxifeno o placebo durante cinco años. El criterio de valoración primario fue la aparición de cáncer de mama (invasivo y carcinoma ductal in situ); los criterios de valoración secundarios incluyeron la mortalidad por todas las causas, otros cánceres y la mortalidad específica por cáncer de mama.
Reducción de la incidencia, pero ambigüedad en cuanto a la mortalidad
Al cabo de 16,2 años, se habían producido 589 carcinomas de mama, un número significativamente menor en el grupo del tamoxifeno (246) que en el grupo de control (343). Esto también se refleja en el cociente de riesgos: el riesgo de todos los tipos de cáncer de mama fue un 29% menor con tamoxifeno que con placebo (HR=0,71[0,60–0,83], p<0,0001). Si se examinan con más detenimiento los subgrupos de cáncer de mama, llama la atención que sólo los carcinomas de mama invasivos con receptores de estrógeno (RE) positivos se produjeron con una frecuencia significativamente menor con tamoxifeno (CRI=0,65[0,53–0,80], p<0,0001), mientras que los tipos RE negativos no mostraron tal efecto (CRI=1,06[0,71–1,58], p=0,8). Hubo una reducción no significativa del 30% del riesgo de carcinoma ductal in situ. La mortalidad por cualquier causa aumentó en el grupo de tamoxifeno, pero no alcanzó significación (OR=1,10[0,88–1,38], p=0,4). Tampoco se observaron efectos significativos del verum en la mortalidad específica por cáncer de mama. Así pues, según los autores, la influencia de la sustancia activa sobre la mortalidad sigue sin estar clara.
En general, otros tipos de cáncer fueron ligeramente más frecuentes con el tamoxifeno, especialmente el cáncer de endometrio (un conocido efecto secundario del tamoxifeno), el cáncer de piel no melanoma y el cáncer de pulmón. Sin embargo, el aumento en otros cánceres tampoco fue significativo (350 frente a 315, OR=1,12[0,95–1,32], p=0,2).
Ni el estado (pre/postmenopáusico) ni la duración de la observación influyeron en los resultados, es decir, en general la reducción del riesgo en los diez primeros años de seguimiento fue la misma que en los diez años siguientes (aproximadamente un 30%). Las mujeres que tomaron terapia hormonal sustitutiva durante el tratamiento se beneficiaron significativamente menos que las que no la tomaron.
Aumentar la sensibilización
Según los autores, la actualización del estudio IBIS-I demuestra que el tamoxifeno ejerce un efecto preventivo incluso tras la interrupción prolongada del tratamiento, tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas. En vista de la “extensión epidémica” del cáncer de mama, los enfoques preventivos que tengan un balance coste-beneficio globalmente positivo tendrían una gran relevancia. Por supuesto, no hay que olvidar los efectos secundarios que aparecieron especialmente durante la fase de tratamiento activo del estudio. Conseguir que las mujeres sanas tomen el fármaco seguirá siendo difícil en cualquier caso. Según el director del estudio, el profesor Jack Cuzick, de Londres, es necesario mejorar urgentemente la concienciación en este ámbito: Mientras que es normal actuar de forma proactiva ante afecciones de riesgo cardiovascular como la hipertensión o el colesterol alto, la concienciación preventiva parece ser aún demasiado baja en el caso del cáncer de mama, tanto entre los médicos como entre las pacientes.
El estudio se publicó paralelamente a la presentación en el congreso en la revista Lancet Oncology [1].
Inhibición de PI3K: ¿eludir la resistencia?
La vía de señalización de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) parece tener una importancia central en el cáncer de mama RE-positivo. A partir de datos preclínicos y clínicos, se cree que desempeña un papel clave en la resistencia a las terapias endocrinas. De ahí surge el concepto de sortear los mecanismos de resistencia utilizando un inhibidor de PI3K al mismo tiempo que la terapia endocrina. El ensayo FERGI es el primer ensayo aleatorizado de fase II que pone a prueba esta hipótesis. Comparó la adición de 340 mg/día de pictilisib (GDC-0941) o placebo al tratamiento endocrino con fulvestrant (500 mg, días 1 y 15) en 168 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico RE-positivo y HER2-negativo. Algunos de los pacientes tenían tumores con mutación PIK3CA, pero no todos. Las mutaciones en el gen PIK3CA están asociadas a una transducción descontrolada de señales en la vía PI3K. El criterio de inclusión obligatorio fue el tratamiento previo sin éxito con inhibidores de la aromatasa en el contexto adyuvante o metastásico. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión.
En comparación con el brazo de control, la mediana de supervivencia libre de progresión se prolongó con la adición del inhibidor de PI3K (3,8 frente a 6,2 meses), lo que correspondió a una reducción del riesgo no significativa del 23%. El estado de la mutación importó en el sentido de que los pacientes con el tipo salvaje se beneficiaron ligeramente más de la combinación (3,6 frente a 5,8 meses, CRI, 0,64; IC 95%, 0,35-1,17) que aquellos con la mutación (5,1 frente a 6,2 meses, CRI, 0,92; IC 95%, 0,48-1,76). En general, sin embargo, las diferencias eran demasiado débiles para definir realmente el estado de mutación como un factor relevante, lo que provocó un gran debate en el congreso. En general, se esperaba que el genotipo PIK3CA fuera decisivo para el resultado.
Los efectos secundarios fueron los esperados, principalmente erupciones cutáneas y problemas gastrointestinales, tal y como se conoce de los estudios de agente único de fase I. Sin embargo, a menudo condujeron a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que puede no haberse alcanzado una dosificación óptima. No se evidenció una interacción de las dos sustancias activas. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
¿Qué subgrupo se benefició más?
Un análisis de subgrupos no planificado demostró que especialmente las pacientes con cáncer de mama con RE y receptores de progesterona (RP) positivos se beneficiaron de la combinación (3,7 frente a 7,2 meses, HR, 0,46), independientemente del estado de la mutación PIK3CA. Este subgrupo representó alrededor del 70% de todos los casos examinados. Por supuesto, los resultados deben ser verificados debido al pequeño tamaño de la muestra. Sin embargo, si hay que creer en el estudio, existe una sinergia potencial de los dos agentes en cualquier caso. Por lo tanto, se justifican nuevos esfuerzos de investigación. Es probable que los estudios futuros cambien a inhibidores de PI3K distintos del pictilisib.
Fuente: Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio, 9-13 de diciembre de 2014, San Antonio.
Literatura:
- Cuzick J, et al: Tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama: seguimiento ampliado a largo plazo del ensayo IBIS-I de prevención del cáncer de mama. Lancet Oncol 2015 Ene; 16(1): 67-75.
ESPECIAL DEL CONGRESO 2015; 6(1): 2-3
