Opciones terapéuticas tópicas innovadoras para la dermatitis atópica

Se necesitan opciones de tratamiento antiinflamatorio a largo plazo para el tratamiento sostenible del eccema atópico crónico recurrente. Aparte de los esteroides tópicos y los inhibidores de la calcineurina, los nuevos fármacos candidatos para la terapia tópica se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico o ya han superado los obstáculos de aprobación de la FDA y/o la EMA. Entre ellos se encuentran los representantes de los inhibidores de la PDE-4, los inhibidores de la JAK y los agonistas de los receptores de aril hidrocarburos.

Cada tres años, el congreso “Skin Inflammation & Psoriasis International Network” (SPIN) reúne a unos 1500 participantes de unos 90 países para intercambiar información sobre los avances actuales en el campo de las dermatosis inflamatorias [1]. Se trata de una importante reunión internacional centrada en el tratamiento de los pacientes y las estrategias terapéuticas. Expertos de todo el mundo relatarán sus experiencias y ofrecerán información sobre los últimos resultados y estudios clínicos. El Dr. Razvigor Darlenski, del Departamento de Dermatología y Venereología del Hospital Acibadem Cityclinic Tokuda de Sofía (Bulgaria), informó sobre las innovaciones en el tratamiento tópico de la dermatitis atópica [2].

TCI: El tacrolimus y el pimecrolimus son eficaces y seguros, incluso en niños

Los corticosteroides tópicos (TCS) se han considerado durante mucho tiempo la terapia de primera línea, pero se ha demostrado que la falta de adherencia es un problema para muchos pacientes debido a los riesgos de efectos secundarios (por ejemplo, atrofia cutánea) [3]. Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC) tacrolimus pomada 0,03% y 0,1% (Protopic®) y pimecrolimus crema 1% (Elidel®) son alternativas seguras y eficaces a los corticosteroides tópicos [4]. Los ITC actúan específicamente sobre la inflamación mediada por células T y, por lo tanto, no tienen los efectos secundarios típicos de los esteroides, como la atrofia de la piel. En contraste con la terapia sistémica con inhibidores de la calcineurina, grandes estudios prospectivos pudieron refutar un mayor riesgo de cáncer de los inhibidores de la calcineurina de aplicación tópica, uno de los cuales se publicó en el Journal of the American Academy of Dermatology en 2020 (recuadro).

Inhibidores de la PDE-4: Crisaborol ya está aprobado en algunos países

Crisaborol pomada 2% está aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica en EE.UU. desde 2016 y en la UE desde 2020. La eficacia y la seguridad del inhibidor tópico de la PDE-4 sin esteroides quedaron demostradas en dos estudios de fase III [6]. Los efectos antiinflamatorios se basan en la inhibición de la enzima fosfodiesterasa-4, que conduce a un aumento del AMPc intracelular y a una menor formación de citoquinas proinflamatorias. La pomada se aplica por la mañana y por la noche. Los efectos adversos más comunes incluyen dolor en el lugar de aplicación. En una comparación indirecta (NMA*) con pimecrolimus 1% y tacrolimus 0,03%, crisaborol 2% mostró una eficacia comparable en pacientes de ≥2 años con dermatitis atópica de leve a moderada [7]. Y una comparación indirecta ajustada por emparejamiento (MAIC) publicada recientemente sugiere que la probabilidad de lograr una mejora en la puntuación ISGA es mayor con el crisaborol [8].
^#
es mayor con el crisaborol [8].

* NMA=Metaanálisis en red
^# ISGA=Evaluación Global Estática del Investigador, (ISGA 0/1=”sin apariencia o casi sin apariencia”)

Hay otros inhibidores de la PDE-4 de aplicación tópica en desarrollo clínico, como el Difamilast y el Roflumilast. En un estudio de fase III publicado en el Journal of the American Academy of Dermatology, la pomada de difamilast al 1% demostró ser superior al vehículo de control en cuanto a las puntuaciones de la Evaluación Global del Investigador (IGA) en pacientes japoneses adultos con dermatitis atópica [9]. En cuanto al Roflumilast crema, los resultados de los estudios de fase III INTEGUMENT 1 y 2 (“INterventional Trial EvaluatinG roflUMilast cream for the treatmENt of aTopic dermatitis”) se esperan para finales de 2022 [10]. Según un metaanálisis basado en varios ensayos clínicos, el Roflumilast es una opción de tratamiento eficaz y segura para la dermatitis atópica de leve a moderada [11]. Los datos actuales sugieren que el Roflumilast tiene un efecto antiprurítico más potente que los inhibidores de la PDE-4 aprobados anteriormente.

Inhibidores de la quinasa Janus: ruxolitinib, tofacitinib y delgocitinib

En EE.UU., una crema con el principio activo ruxolitinib está aprobada para el tratamiento de la dermatitis atópica desde 2021. Los dos estudios de fase III TRuE-AD (“Evaluación del ruxolitinib tópico en el estudio de la dermatitis atópica”)-1 y TRuE-AD-2 investigaron la eficacia y la seguridad de la crema de ruxolitinib en pacientes mayores de 12 años con una puntuación IGA (Evaluación Global del Investigador) de 2 ó 3 y un 3-20% de superficie corporal afectada. Se aleatorizaron 631 y 618 pacientes respectivamente [12,13]. En la semana 8, un número significativamente mayor de pacientes que recibieron ruxolitinib crema 1,5% en comparación con el vehículo alcanzaron el IGA-TS** (53,8/51%/51,3% y 15%/7,6%, respectivamente; p<0,0001). Ya se manifestaron reducciones significativas del picor a las 12 horas de la primera aplicación con ruxolitinib (p<0,05). El ruxolitinib inhibe selectivamente la JAK1 y la JAK2. La dosis de ruxolitinib al 1,5% dos veces al día ha sido generalmente bien tolerada, sin apenas reacciones locales clínicamente relevantes [12,13].

** mEASI=Puntuación EASI modificada (región de cabeza y cuello excluida del cálculo).

El delgocitinib inhibe JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 y está aprobado en forma tópica en Japón para la indicación dermatitis atópica desde 2020 [14]. En un ensayo de fase III doble ciego, controlado con vehículo, se estudió la pomada de delgocitinib al 0,5% en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave [15]. Un total de 158 pacientes de edad ≥16 años se aplicaron los tópicos/vehículos, con una frecuencia de aplicación de dos veces al día durante 4 semanas (brazo verum: n=106, brazo vehículo: n=52). La reducción del mEASI** fue significativamente mayor en el grupo farmacológico (-44,3% frente a 1,7%). Además, el 51,9% consiguió al menos una mejora del 50% en el mEASI (mEASI-50) con delgocitinib, en comparación con el 11,5% en el grupo del vehículo. El picor también se redujo significativamente después de sólo un día. En una fase de extensión de 24 semanas, todos los pacientes recibieron delgocitinib. Tras 24 semanas de terapia, el mEASI-50 era del 95% y el mEASI-75 del 49%. Tres pacientes desarrollaron eczema herpético asociado a delgocitinib durante el estudio. No se han notificado linfopenias.

La aplicación tópica de tofacitinib pomada al 2% se estudió en un estudio de fase IIa en 69 pacientes adultos con dermatitis atópica de leve a moderada [16]. El tofacitinib inhibe selectivamente la JAK1 y la JAK3. Tras su uso dos veces al día durante 4 semanas, se produjo una mejora del 81,7% en el EASI en comparación con el 29,9% en el brazo del vehículo. En este estudio de prueba de concepto, se produjeron 12 acontecimientos adversos (AA) en el grupo de tofacitinib frente a 26 en el grupo del vehículo. Ninguno de los EA fue grave.

Agonistas de los receptores de hidrocarburos de arilo

En el pasado, los preparados que contenían alquitrán se utilizaban para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de la piel [17]. Como ya se sabe, el receptor de hidrocarburos de arilo (AHR) es un receptor de los componentes del alquitrán. El tapinarof es un agonista de los receptores de hidrocarburos de arilo que ha mostrado un potencial terapéutico prometedor. El tapinarof ha sido aprobado recientemente en EE.UU. para el tratamiento externo de la psoriasis en placas, y este agonista tópico de los receptores de hidrocarburos de arilo ya se ha utilizado con éxito en un estudio de prueba de concepto en dermatitis atópica. En el estudio doble ciego aleatorizado de fase IIb, adolescentes y adultos con dermatitis atópica fueron tratados con Tapinarof crema al 0,5%, 1% o vehículo una o dos veces al día durante un periodo de 12 semanas [18]. A esto le siguió un periodo de seguimiento de 4 semanas. En total, 191 de los 247 pacientes aleatorizados completaron el estudio. El tratamiento con tapinarof demostró ser superior en la semana 12 tanto en términos de respuesta IGA como de mejora ≥75/90 en las puntuaciones EASI desde el inicio. Además, una mayor proporción de participantes en el estudio del grupo de tapinarof informaron de un alivio muy o moderadamente fuerte del picor que en el grupo del vehículo. En general, el agonista de los receptores de aril hidrocarburos resultó bien tolerado, y la mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados.

Congreso: Red Internacional de Inflamación de la Piel y Psoriasis

Literatura:

1. SPIN 2022, www.spin2022.com (última consulta: 08.07.2022)
2. “Topical therapy of atopic dermatitis- state of art and new players”, Dr Razvigor Darlenski, MD, SPIN, Congreso de la Red Internacional de Inflamación de la Piel y Psoriasis, 08.07.2022.
3. Li AW, Yin ES, Antaya RJ: JAMA Dermatol 2017; 153(10): 1036-1042.
4. Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch, (último acceso 08.07.2022)
5. Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2020; 83(2): 375-381.
6. Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2016;75(3): 494-503.e6.
7. Fahrbach K, et al:. Dermatol Ther (Heidelb) 2020; 10(4): 681-694.
8. Thom H, et al: Dermatol Ther (Heidelb) 2022; 12(1): 185-194.
9. Saeki H, et al: J Am Acad Dermatol. Publicado en línea el 25 de octubre de 2021. doi:10.1016/j.jaad.2021.10.027
10. Crema tópica de Roflumilast, www.arcutis.com/pipeline/topical-roflumilast-cream, (último acceso 08.07.2022)
11. Yang H, et al: JAMA Dermatol 2019; 155(5): 585-593.
12. Kim BS, et al: J Allergy Clin Immunol 2020; 145(2): 572-582.
13. Bissonnette R, et al: Am J Clin Dermatol 2022; 23(3): 355-364.
14. Dhillon S, Delgocitinib: Fármacos 2020; 80(6): 609-615.
15. Nakagawa H, et al: J Am Acad Dermatol 2020; 82: 823-831.
16. Bissonnette R, et al: Br J Dermatol 2016; 175(5): 902-911.
17. Merk HF: Dermatologist 2019; 70(12): 942-947.
18. Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2021; 84(3): 632-638.
19. Traidl S, Freimooser S, Werfel T: Allergol Select 2021; 5: 293-304.

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2022; 32(4): 25-26